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Mon hypothèse est qu'Alzheimer est une maladie métabolique
Le chercheur Maite Solas Zubipre (Elgoibar, 1983) a récemment reçu deux subventions pour étudier l'effet du métabolisme sur la maladie d'Alzheimer: d'une part, l'ERC Consolidera, que l'Union européenne accorde aux recherches scientifiques les plus importantes, et d'autre part, la Fondation Pasqual Maragall, qui soutient la recherche sur Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives liées à l'âge. Ce soutien témoigne de l'importance de l'enquête de Solas. Solas a parlé non seulement de la recherche, mais aussi des traitements, du diagnostic, de la prévention et du genre.
Comment avez-vous découvert Alzheimer ?
En fait, je suis arrivé directement. J'avais une passion pour la recherche depuis le début et j'aimais la chimie, la biologie, etc. Ainsi, j'ai choisi la pharmacie, dans laquelle j'aimais le plus la pharmacologie. Ensuite, quand je suis allé au département de pharmacologie pour demander ma thèse, ils m'ont dit que tout le monde dans le département se consacrait aux neurosciences. Et Alzheimer nous attire toujours parce que c'est l'un des problèmes les plus graves que nous avons dans la société. Alors j'ai décidé d'y aller, et je ne suis pas sortie depuis.
Depuis vos débuts, l'approche scientifique de la maladie d'Alzheimer a-t-elle beaucoup changé ?
Oui, ça a beaucoup changé. Le neurologue Alois Alzheimer, qui a écrit pour la première fois sur la maladie d'Alzheimer en 1906, a déjà déclaré que deux protéines rares s'accumulaient dans le cerveau et que les neurones mouraient. Aujourd'hui, nous savons quelles sont ces protéines et nous voyons les neurones mourir, mais pendant tout ce temps, la question a été de savoir ce qui fait que ces deux protéines commencent à se plier de cette manière étrange Quand j'ai commencé ma thèse, on cherchait déjà cette cause. Et c'est une question qui n'a pas encore été résolue.
Mais il y a eu des changements. dans les années 1990, il y avait un courant très fort qui mettait l'accent sur ces protéines. Celui qui a impulsé ce courant vit toujours et continue à soutenir sa thèse. Mais d'autres pensent qu'il y a une autre raison. Ma thèse portait précisément sur les facteurs de risque, et je continue à le faire.
«Nous savons maintenant que les patients avec le facteur génétique sont moins de 5%.»
Parmi les facteurs de risque, j'ai étudié l'impact du stress dans ma thèse, maintenant je me suis tourné vers les problèmes métaboliques: l'obésité, le diabète, et je continue dans cette ligne.
Vous avez parlé du stress et du métabolisme, des facteurs environnementaux et physiologiques. Mais pas de génétique.
Oui, il y a eu un grand changement là-bas. En fait, nous savons maintenant que les patients avec le facteur génétique sont moins de 5%. C'est quelque chose qu'ils ne savaient pas avant et qui reste une sorte de faux mythe dans la société. Pas pour les scientifiques, mais si vous demandez à ma mère, par exemple, elle vous dira que c'est une maladie de famille. Et quand on diagnostique quelqu'un, beaucoup de gens continuent à penser à qui l'a eu dans sa famille avant.
Ceux qui sont d'origine génétique, mais représentent moins de 5%, et les mutations qui causent ces cas sont très bien définies. Si vous faites une analyse génétique et que vous avez une mutation, vous avez beaucoup de chances de développer Alzheimer. Mais il y a peu de cas, et assez spéciaux, en plus. Ils commencent très tôt et évoluent très rapidement.
«Au début de la maladie, les astrocytes semblent devenir hypermétropes.»
Cependant, dans 95% des cas, l'origine n'est pas génétique et l'évolution n'est pas non plus. Les patients sont diagnostiqués plus tard, puis leur progression est très lente. Les patients sont donc malades depuis des années, avec le fardeau que cela implique, pour la société, et surtout pour eux-mêmes et pour ceux qui les entourent. C'est d'ailleurs la plus grande charge, celle des autres, et cela nous est souvent oublié. Le slogan de la campagne de la Fondation Pasqual Maragall de l'année dernière était : « Qui s’occupe du gardien ? »
Nous allons parler de l'aspect social, mais pour en revenir à la physiopathologie, vous étudiez les astrocytes plutôt que les neurones.
C'est ça. Il y a différents types de cellules dans le cerveau, et dans la maladie d'Alzheimer, on sait que les neurones meurent. Mais il y a aussi des changements dans d'autres cellules, et ils ont quelque chose à dire. Du point de vue du métabolisme, le cerveau consomme beaucoup de glucose: il pèse environ 2% du poids de notre corps et, pendant le repos, utilise environ 25% du glucose du corps.
La maladie d'Alzheimer est généralement observée lorsque les symptômes sont déjà avancés. Si nous examinons le cerveau du patient à ce stade par PET [tomodensitométrie par émission de positons], nous verrons qu'il y a un hypomabolisme, qu'ils dépensent moins de glucose. Cela s'explique par le fait que ces neurones ont moins d'activité, ce cerveau consomme moins de glucose.
Voyant cela, je voulais voir ce qui se passait si nous réduisions le glucose dans les cellules du cerveau, en particulier les astrocytes. Et voilà la sérénité, voilà le fait d'avoir un point de chance. En fait, chez la souris, je pensais qu'en éliminant le glucose des astrocytes, j'accélérerais la maladie d'Alzheimer. Mais le résultat a été inverse: les souris se sont améliorées!
C'est de là que j'ai eu l'idée d'étudier Alzheimer du point de vue d'une maladie métabolique. Donc, ce que je soulève, c'est qu'au début de la maladie, le cerveau se perturbe et les astrocytes deviennent hypermétropes. Pour ainsi dire, les astrocytes commencent à percevoir qu'il y a un problème et, pour faire face à ce problème, ils commencent à utiliser trop de glucose. Ensuite, il arrive un moment où ils se fatiguent, puis une rupture métabolique se produit. Si nous faisons du PET aux patients à ce stade, nous voyons que le cerveau est hypomométabolique.
J'ai regardé la littérature et il y avait des études qui montraient cet hypermétropolisme dans les phases initiales. L'une de ces études a été menée par un chercheur de la Fondation Pascual Maragall.
Et maintenant vous collaborez avec la Fondation Pasqual Maragall, avec le chercheur Jordi Duran Castells.
La Fondation Pasqual Maragall a de l'or, puisqu'elle compte un groupe de 4 000 personnes, composé de parents de patients atteints d'Alzheimer : enfants, frères et sœurs Ces parents ne savent pas s'ils ont ou non la mutation d'Alzheimer, ou s'ils vont développer la maladie d'Alzheimer, mais au moment où ils commencent à participer à la recherche, ils sont cognitivement en bonne santé, font des tests très bien et n'ont aucun problème.
Ces personnes font l'objet d'un suivi à long terme. Certains de ces groupes sont déjà positifs pour certains indicateurs, mais ils sont encore en bonne santé cognitive, ils ne présentent aucun symptôme. Mais dans le PET, ils sont hyper-métaboliques.
De plus, Jordi Duran est un expert en glycogène. C'est une forme d'accumulation de glucose que les astrocytes ont la capacité de stocker. Ainsi, en l'absence de glucose, le glycogène peut être brisé et le glucose utilisé. Ceci, en dehors du cerveau, est fait par le foie.
Jordi étudie la maladie de Lafora. Il s'agit d'une maladie très rare et grave qui survient à l'adolescence et qui se manifeste par une accumulation aberrante et excessive de glycogène dans le cerveau. Il provoque l'épilepsie et la démence et n'a pas de remède. On s'est rencontrés lors d'un congrès. Nous avons commencé à parler de nos recherches et c’est là, à la cafétéria, que nous avons créé le projet que nous avons présenté à la Fondation Pasqual Maragall.
« La Fondation Pasqual Maragall détient de l’or, avec une équipe de 4 000 personnes. »
Nous avons maintenant cinq ans pour mettre en œuvre ce projet, et l'avantage que nous avons est que nous pouvons étudier ce qui se passe dans ces premières phases. Ce n'est pas du tout la même chose que d'étudier avec des modèles de souris ou des personnes. Bien sûr, vous avez besoin de souris pour effectuer certaines recherches qui ne peuvent pas être faites sur les gens, mais cette utilisation pose également des problèmes éthiques. Et d'un autre côté, les souris elles-mêmes n'ont pas Alzheimer. Donc les souris que nous utilisons sont génétiquement modifiées, et Alzheimer qu'elles contiennent est génétique. C'est-à-dire un type d'Alzheimer qui n'apparaît que rarement chez les gens.
Alzheimer n'est donc pas une maladie unique. Est-ce que différentes variantes peuvent être dans le même nom et le même symptôme?
C'est vrai. Cela se voit, par exemple, avec les médicaments. Le premier à être approuvé par l'agence américaine des médicaments et des aliments, la FDA, était Adukanumaba. Il est utile pour le démantèlement des plaques de bêta-amyloïde, mais il n'a été bénéfique que pour 3% des cas. De nombreux chercheurs ont fait campagne contre cette décision, et j'ai également soutenu cette campagne, car nous ne pensons pas que 3% justifient le licenciement du médicament. En outre, il y a eu trois séances avec ce médicament, et dans l'une d'entre elles, il a donné 3%. Les autres fois non plus. Il n'a pas été approuvé en Europe et a maintenant cessé de produire.
«Je pense que la solution ne sera pas un seul médicament et que le diagnostic précoce ne viendra pas d'un seul indicateur.»
En revanche, la lecanemaban et le donanemaban ont été approuvés par l'Agence européenne des médicaments (EMA). Ils ont également une fonction de démantèlement des plaques bêta-amyloïdes, mais ils ne conviennent qu'à 30% des patients et ont des effets secondaires évidents. Il est vrai qu'ils ont suscité l'espoir, mais il est important que les gens sachent qu'ils ont une utilisation très limitée et que le bénéfice n'est pas absolu non plus.
Comprendre cela est important, sinon si le médecin ne prescrit pas à quelqu'un, le patient peut penser qu'il lui refuse une chance. Et ce n'est pas ça. Le fait est, en outre, qu'ils doivent être pris dans les premières phases de la maladie, et le diagnostic vient généralement très tard.
En agissant sur le métabolisme, peut-on ouvrir une autre voie thérapeutique ? Par exemple, les agonistes du GLP-1, autrefois utilisés pour le diabète, sont maintenant également utilisés pour l'obésité et ils sont en train de voir qu'ils agissent également sur le cerveau.
En fait, ils voient que ces médicaments de type Ozempic peuvent être utiles pour traiter la maladie de Parkinson. Une session en est déjà à la phase III et j'ai de l'espoir. En fait, ces médicaments ont un effet direct sur le cerveau. Même lorsqu'ils sont utilisés pour perdre du poids, l'effet est dû au cerveau, car ils suppriment le désir de manger.
Cependant, j'ai l'impression que la solution ne sera pas un seul médicament et que même le diagnostic précoce ne viendra pas d'un seul indicateur. Pour un diagnostic précoce, il est probable que plusieurs indicateurs doivent être pris en compte, et la combinaison de ces indicateurs nous donnera une idée du risque. Par exemple, le risque athérogène est mesuré en prenant en compte les taux de différents types de cholestérol présents dans le sang, les triglycérides, l'activité cardiaque et d'autres facteurs. C'est la même chose pour le diagnostic d'Alzheimer.
C'est l'avantage de la compréhension comme une maladie métabolique. Elle sera affectée par plus d'un paramètre et viendra du mode de vie, de l'alimentation, du stress, de l'inflammation Et ensuite, le traitement devra être personnalisé.
En outre, il y a un courant qui comprend que la maladie d'Alzheimer est due à des changements dans le développement du cerveau, mais pas dans la vieillesse, mais beaucoup plus tôt. Ce serait un trouble lié au développement lui-même.
Vous avez mentionné de nombreux facteurs associés à la maladie. Parmi eux, quelle est l'importance du sexe et du genre ?
C'est très important. Les femmes sont beaucoup plus exposées au risque de développer la maladie d'Alzheimer que les hommes. Et il y a une variable de sexe, car on voit l'effet des hormones. Nous savons, par exemple, que la diminution des œstrogènes pendant la ménopause augmente le risque. Cependant, il reste encore beaucoup à étudier, par exemple, l'effet d'un traitement hormonal substitutif n'est pas clairement connu.
Mais ce n'est pas que du sexe. C'est aussi le genre. Le stress et le fardeau qui pèsent sur de nombreuses femmes en raison de leur rôle dans la société semblent également contribuer au risque de développer la maladie d'Alzheimer.
Pour l'instant, la prévention la plus efficace est précisément d'avoir des habitudes de vie saines - alimentation, exercice physique et cognitif
On peut donc dire qu'Alzheimer est en fait un problème de santé publique, pas une maladie individuelle ?
Oui, oui, absolument. Il est clairement de santé publique. C'est comme ça qu'on devrait le voir, et c'est comme ça qu'on devrait le prendre. Il faut une éducation, des ressources et des outils pour mener une vie saine et une perspective sociale.
Après tout, la société vieillit et la maladie d'Alzheimer et les maladies neurologiques augmentent. Cela a un impact économique et émotionnel énorme. Et cet aspect doit également être pris en compte. Les familles sont confrontées à un lourd fardeau, ce qui est sans aucun doute une question de santé publique.
«Le rôle des femmes dans la société semble également influer sur le risque de développer la maladie d'Alzheimer.»
Si le magazine Elhuyar vous interviewait dans dix ans, qu'aimeriez-vous raconter ?
Eh bien, j'aimerais dire que nous avons réussi à prouver qu'il y a de l'hypermétropolisme dans ces premiers stades. On n'a peut-être pas de médicaments, mais j'espère qu'il y a des indicateurs. Et j'aimerais que la société perçoive l'impact de cette maladie d'une manière différente.
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