Bilatzailea
Mi hipótesis es que el Alzheimer es una enfermedad metabólica
La investigadora Maite Solas Zubiaurre (Elgoibar, 1983) ha recibido recientemente dos subvenciones para investigar la influencia del metabolismo en el Alzheimer: por un lado, la ERC Consolietor Grant que la Unión Europea concede a los estudios científicos más significativos y, por otro, la Fundación Pasqual Maragall para investigar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad. Este apoyo demuestra la importancia de la investigación de Solas. Además de la investigación, Solas también se ha referido a los tratamientos, el diagnóstico, la prevención y el género en la entrevista.
¿Cómo has llegado a investigar el Alzheimer?
La verdad es que he llegado directamente. Desde el principio tenía pasión por la investigación y me gustaban la química, la biología y cosas así. Así, elegí la farmacia y, dentro de ella, lo que más me gustaba era la farmacología. Luego, cuando fui al departamento de farmacología a preguntar para hacer la tesis, me dijeron que en el departamento todos se dedicaban a las neurociencias. Y el alzhéimer siempre atrae, porque es uno de los problemas más graves que tenemos en la sociedad. Así que decidí entrar ahí y desde entonces no he salido.
Desde que empezaste, ¿ha cambiado mucho el enfoque científico sobre el Alzheimer?
Sí, ha cambiado bastante. El neurólogo Alois Alzheimer, que escribió por primera vez sobre el Alzheimer en 1906, ya dijo que dos proteínas raras se acumulaban en el cerebro, así como que las neuronas morían. Hoy sabemos cuáles son estas proteínas y vemos que las neuronas mueren, pero durante todo este tiempo que ha pasado la pregunta ha sido: ¿qué hace que estas dos proteínas empiecen a doblarse de esta manera extraña? Cuando empecé a hacer la tesis, ya estábamos buscando esa causa. Y esa es una pregunta que todavía no ha sido contestada.
Pero ha habido cambios. en la década de 1990 hubo una corriente muy fuerte que ponía todo el foco en estas proteínas. El que impulsó esta corriente todavía vive y continúa apoyando su tesis. Pero otros creemos que hay alguna otra razón por encima de eso. Mi tesis fue precisamente sobre los factores de riesgo, y sigo haciéndolo.
«Ahora sabemos que los pacientes con factor genético son menos del 5 %»
Dentro de los factores de riesgo, en la tesis investigué la influencia del estrés, ahora me he trasladado a problemas metabólicos como la obesidad, la diabetes, etc. y sigo en esa línea.
Ha mencionado el estrés y el metabolismo; los agentes del entorno, incluso fisiológicos. No son genéticos.
Sí, ahí ha habido un gran cambio. De hecho, ahora sabemos que los pacientes con factor genético son menos del 5 %. Esto es algo que antes no sabían y sigue siendo un falso mito en la sociedad. No para los científicos, pero si le preguntas a mi madre, por ejemplo, te dirá que es una dolencia familiar. Y cuando alguien es diagnosticado, mucha gente sigue pensando en quién lo tuvo antes en la familia.
Sin embargo, las de origen genético representan menos del 5% y las mutaciones que provocan estos casos están muy definidas. Si realizas un análisis genético y sufres de alguna de estas mutaciones, tienes un montón de posibilidades de desarrollar Alzheimer. Pero los casos son pocos y, además, bastante especiales. Comienzan muy pronto y evolucionan muy rápidamente.
«Al comienzo de la enfermedad los astrocitos parecen volverse hipermetabólicos»
Sin embargo, en el 95% de los casos su origen no es genético y tampoco su evolución. Los pacientes son diagnosticados más tarde y luego tienen una progresión muy lenta. Por lo tanto, los pacientes están enfermos durante años y años, con la carga que ello supone, para la sociedad, y sobre todo para ellos y para los que les rodean. Es, además, la carga más pesada, la de los que nos rodean, y eso se nos olvida muchas veces. Este fue el lema de la campaña de la Fundación Pasqual Maragall del año pasado: “¿Quién cuida al cuidador?”
Vamos a hablar de lo social, pero, volviendo a la fisiopatología, usted investiga los astrocitos, más que las neuronas.
Eso es. En el cerebro hay diferentes tipos de células y en el Alzheimer sabemos que las neuronas mueren. Pero también hay cambios en otras células y tienen algo que decir. Desde el punto de vista metabólico, el cerebro consume una gran cantidad de glucosa: pesa alrededor del 2% del peso de nuestro cuerpo y, en reposo, utiliza aproximadamente el 25% de la glucosa del cuerpo.
El Alzheimer generalmente se detecta cuando los síntomas ya están avanzados. Si en esta fase analizamos el cerebro del paciente mediante PET [tomografía por emisión de positrones], veremos que existe hipometabolismo, que gastan menos glucosa. La explicación era que, como estas neuronas son menos activas, este cerebro gasta menos glucosa.
Viendo esto, quise ver qué pasaba si disminuíamos la glucosa a las células cerebrales, en concreto a los astrocitos. Y ahí está esa serendipia, ahí está tener un punto de suerte. De hecho, en los ratones, creía que al quitar la glucosa a los astrocitos aceleraría el Alzheimer. Pero el resultado fue lo contrario: ¡los ratones mejoraron!
De ahí surgió la idea de estudiar el Alzheimer desde la perspectiva de una enfermedad metabólica. Así, lo que planteo es que al comienzo de la enfermedad el cerebro se confunde y los astrocitos se vuelven hipermetabólicos. Por decirlo de alguna manera, los astrocitos comienzan a notar que ahí hay algún problema, y para contrarrestar este problema comienzan a abusar de la glucosa. Luego llega un momento en el que se cansan y entonces se produce la ruptura metabólica. Si realizamos el PET a los pacientes en esta fase, vemos que el cerebro es hipometabólico.
Miré la literatura y había algunos estudios que mostraban este hipermetabolismo de las fases iniciales. Uno de estos estudios fue realizado por un investigador de la Fundación Pascual Maragall.
Y ahora colaboras con la Fundación Pasqual Maragall, junto con el investigador Jordi Duran Castells.
La Fundación Pasqual Maragall cuenta con oro, ya que cuenta con un equipo de 4.000 personas formado por familiares de pacientes con Alzheimer: hijos, hermanos… Estos familiares no saben si tienen una mutación de Alzheimer o no, o si van a desarrollar Alzheimer o no, pero en el momento en que empiezan a participar en el estudio están cognitivamente sanos, hacen muy bien los tests y no tienen ningún problema.
Estas personas son objeto de seguimiento a largo plazo. Algunos de este grupo ya están dando positivo en algunos indicadores, pero todavía están cognitivamente sanos, no tienen síntomas. Pero en el PET son hipermetabólicos.
Por su parte, Jordi Durán es un experto en glucógeno. Es una forma de acumulación de glucosa que los astrocitos tienen la capacidad de almacenar. Así, cuando no hay glucosa, se puede romper el glucógeno y usar glucosa. Esto, fuera del cerebro, lo hace el hígado.
Jordi investiga la enfermedad de Lafora. Se trata de una enfermedad muy rara y grave que aparece en la adolescencia y que se manifiesta por la acumulación aberrante y excesiva de glucógeno en el cerebro. Causa epilepsia y demencia y no tiene cura. El caso es que nos encontramos en un congreso. Empezamos a hablar de nuestras investigaciones y allí, en la cafetería, creamos el proyecto que hemos presentado a la Fundación Pasqual Maragall.
«La Fundación Pasqual Maragall tiene oro, ya que cuenta con un equipo de 4.000 personas»
Ahora tenemos cinco años para llevar a cabo este proyecto y la ventaja que tenemos es que podemos analizar qué ocurre en estas fases iniciales. Porque no es lo mismo estudiar con modelos de ratón que con personas. Por supuesto, se necesitan ratones para hacer algunas investigaciones que no se pueden hacer en las personas, pero este uso también crea problemas éticos. Y, por otro lado, los ratones por sí solos no tienen Alzheimer. Por lo tanto, los ratones que utilizamos son genéticamente modificados, y el alzheimer que tienen es genético. Es decir, un tipo de Alzheimer poco frecuente en las personas.
El Alzheimer no es, entonces, una sola dolencia. Es decir, ¿puede haber diferentes variantes dentro del mismo nombre y síntoma?
Sí, así es. Esto se ve con medicamentos, por ejemplo. El primero en ser aprobado por la agencia estadounidense de medicamentos y alimentos, la FDA, fue Adukanumaba. Sirve para deshacer las placas de beta-amiloide, pero solo beneficiaba al 3% de los casos. Muchos investigadores hicieron campaña contra la decisión, y yo también apoyé esa campaña, porque no creemos que el 3 % justifique el lanzamiento del medicamento. Es más, se realizaron tres sesiones con este fármaco y solo en una de ellas se administró el 3%. En otras, ni eso. En Europa no se aprobó y ahora también han dejado de producir.
«Creo que la solución no será un solo medicamento y que el diagnóstico precoz tampoco vendrá de un solo indicador»
Por el contrario, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha aprobado las declaraciones de lecanemaba y donanemaba. Estos también tienen la función de deshacer las placas de beta-amiloide, pero solo son adecuados para el 30% de los pacientes y tienen efectos secundarios significativos. Es cierto que han despertado esperanza, pero es importante que la gente sepa que su uso es muy limitado y que el beneficio tampoco es absoluto.
Entender esto es importante, de lo contrario, si el médico no se lo receta a alguien, el paciente puede pensar que le niega una opción. Y no es eso. La cuestión es que, además, deben tomarse en las primeras fases de la enfermedad y el diagnóstico, por lo general, viene muy tarde.
Influyendo en el metabolismo, ¿es posible abrir otra vía terapéutica? Por ejemplo, los agonistas GLP-1, que antes se usaban para la diabetes, ahora también se usan para la obesidad y están viendo que también afectan el cerebro.
De hecho, están viendo que estos medicamentos tipo Ozempic pueden servir para tratar el parkinson. Una sesión ya está en la fase III y yo tengo esperanza. De hecho, estos medicamentos tienen un efecto directo en el cerebro. Incluso cuando se utilizan para adelgazar, el efecto es a través del cerebro, ya que eliminan el apetito.
Sin embargo, mi impresión es que la solución no será un solo medicamento, ni el diagnóstico precoz vendrá de un solo indicador. Para un diagnóstico precoz, probablemente sea necesario tener en cuenta más de un indicador, y la combinación de ellos nos informará del riesgo. Por ejemplo, para medir el riesgo aterogénico se tienen en cuenta los niveles de diferentes tipos de colesterol en la sangre, los triglicéridos, la actividad del corazón y otros factores. Pues lo mismo para el diagnóstico de Alzheimer.
Esta es la ventaja de entenderlo como una enfermedad metabólica. Influirán varios parámetros y vendrán del estilo de vida, de la alimentación, del estrés, de la inflamación… Y luego el tratamiento tendrá que ser personalizado.
Además, hay una corriente que entiende que el alzhéimer se debe a cambios en el desarrollo cerebral, pero no en la vejez, sino mucho antes. Sería un trastorno ligado al propio desarrollo.
Ha mencionado muchos factores relacionados con la enfermedad. ¿Qué importancia tienen el sexo y el género entre ellos?
Importancia extraordinaria. Las mujeres corren mucho más riesgo de desarrollar alzhéimer que los hombres. Y ahí está una variable de sexo, ya que se ve la influencia de las hormonas. Sabemos, por ejemplo, que el descenso de estrógeno durante la menopausia aumenta el riesgo. Sin embargo, todavía queda mucho por investigar; por ejemplo, no se sabe con certeza qué efecto tiene la THS.
Pero no todo es sexo. También es género. El estrés y la carga que muchas mujeres sufren por su papel en la sociedad también parecen influir en el riesgo de desarrollar alzhéimer.
Por el momento, la prevención más eficaz es la de mantener unos hábitos de vida saludables: alimentación, ejercicio físico y cognitivo…
Por lo tanto, podemos decir que el alzhéimer es, por definición, un problema de salud pública, no una enfermedad individual?
Sí, sí, del todo. Es claramente de salud pública. Así es como deberíamos verlo, y así es como deberíamos tomarlo. Se necesita educación, recursos y herramientas para llevar un estilo de vida saludable, y una perspectiva social.
Después de todo, la sociedad está envejeciendo y el Alzheimer y las enfermedades neurológicas están creciendo. Esto tiene un enorme impacto económico y emocional. Y este es un aspecto que también hay que tener en cuenta. Las familias tienen una gran carga, lo que es sin duda una cuestión de salud pública.
«El papel de las mujeres en la sociedad también parece influir en el riesgo de desarrollar alzhéimer»
Si la revista Elhuyar te hiciera esta entrevista dentro de diez años, ¿qué te gustaría que te contara?
Pues me gustaría decir que hemos conseguido demostrar que en esas fases iniciales existe ese hipermetabolismo. Y tal vez no tengamos medicamentos, pero espero que tengamos indicadores. Y me gustaría que la sociedad también viera de otra manera el impacto que tiene esta enfermedad.
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