Zelulak ere posta-bulegoak dauzka barruan: koroideremia

2014/07/01 Mendizabal, Aitziber - Ondarroako BHI | Solozabal, Lourdes - Ondarroako BHI | Zarate, Jon - Farmazia Fakultatea, UPV/EHU | Elgezabal, Amaia - Koroideremiak Kaltetutakoen Elkartea | Olea, Fran - Koroideremiak Kaltetutakoen Elkartea Iturria: Elhuyar aldizkaria

2014. urteko urtarrilean hasi ginen, Olentzerori agindu genion bezala, Koroideremiak Kaltetutakoen Elkartekoak CHM, 1 motako Rab Escort Proteina (REP1), Rab27a, RabGTPasa edo prenilazioa zer diren jende gehiagok jakin dezan ahaleginetan. Koroideremia 50.000 biztanletik batek pairatzen duen gaixotasun genetikoa da. Koroideremian, Rep1 proteinaren genea, CHM deritzona, kaltetuta dago mutazio baten ondorioz. Hori dela eta, gaixoek ez dute Rep1 proteina funtzionalik sintetizatzen.

CHM genea X kromosoma sexualean dagoenez eta izaera azpirakorra duenez, koroideremia gehienbat gizonezkoek pairatzen dute, nahiz eta emakume banaka batzuei ere erasaten dien. CHM mutatua dutenen begietan sumatzen dira kalte nagusiak, erretinan bertan eta, izenak berak esaten duen bezala, koroidean. Nabaria izaten da begiaren sakoneko irudiak erakusten duen erretinako ehunen endekapena. Koroideremian, koroidea eta erretina begi-globoaren ingurutik hasi eta fobearuntz endekatzen dira, eta noranzko berean sortzen da itsutasuna, kanpotik barrura, tunel-efektuaren patroiari jarraituz. Aldi berean gaixoek argiarekiko sentikortasuna galtzen dute, eta iluntasun apur bat dagoenean ikusteko arazoak izaten dituzte, gaueko itsutasuna deritzo horri.

Arg. Kaiet Bengoetxea; Palindromoa: www.zerorajasoa.com

Rab Geranilgeranil transferasa (RGGTasa) entzima bat da, beste edozein entzima bezalakoa, izaera proteikoa duena, gune aktiboa, eta abar. Zer da, orduan, artikulu honetan aipatzeko besteko garrantzia ematen dion hori?

Zelularen barrura begiratzen badugu, hainbat molekula ikusten ditugu handik hona noraezean bezala. Batzuk zitoeskeletoari lotuta doaz; besteak, postako gutunak izango balira bezala, mintzez inguratutako xixkuetan garraiatzen dira, beren bidea aurkitzen duten arte. Xixkuen bidezko garraio mota hori, zelula eukariotoaren konpartimentu desberdinen artean egiten da, hala nola Golgi aparatuaren, sare endoplasmatikoaren, bakuoloen, melanozitoen eta kanpoko mintzaren artean.

Baina nola dakite xixkuok nora joan behar duten? Zeinek jartzen die helbidea eta zigilua gutun-azalei? Bada, horretarako, Rab proteinak (Rab GTPasak ) ditugu, kate polipeptidiko bakarreko proteina txikiak. Rab proteinek markatutako helbidea aktiboa izatea GTP(on)-GDP(off) egoeraren menpe dago. 60 Rab desberdin baino gehiago daude, bakoitza zenbaki batez identifikatzen da, eta zelularen hizkuntzan bakoitzak helbide desberdin bat adierazten du. Rab 27a-k, adibidez, melanozitoak markatzen ditu. Beraz, zelularen konpartimentuen artean egiten den garraiorako besikula bat eratzen denean, Rab proteina bat lotu behar zaio nora garraiatua izan behar duen jakiteko. Rab proteina hidrofoboa denez, besikularen mintzaren alde hidrofoboari ainguratzen zaio. Hor egiten du bere lana RGGTasa entzimak, gutun-azalei helbide zuzena itsasten die, bakoitza dagokion lekura joan dadin eta dagokion funtzioa zuzen bete dezan. Beste era batera esanda, RGGTasa entzima proteinen prenilazioan da espezialista, eta RabGTPasak prenilatzen ditu. Prenilazioa edo geranilgeranilazioa deritzo geranilgeranil taldea proteinei lotzeari, hau da, alde karboxilo terminaleko zisteina aminoazidoari. 20 karbonoko isoprenoide horrek, RGGTasa-k, berez disolbagarria den Rab proteinaren izaera aldatzen du. Rab proteina hidrofiloari isats hidrofobo bi lotzen dizkio, mintzaren geruza bikoitzaren barnealdean ainguratu dadin.

RGGTasa-ri Rep1(Rab escort protein 1) proteina txaperoiak lagunduko dio gutun-azalei helbide zuzena itsasten. Rep1 txaperoiak Rab proteina bildu eta moldatuko du, RGGTasa entzimak bere lana egin eta Rab proteina mintzean itsatsita geratu arte. Rep2 txaperoia ere badaukagu; horrek Rep1-en lan berdintsua egiten du, baina, entzimarekiko afinitate txikiagoa duenez, ez da gai Rep1-en lan berdina egiteko. Nolanahi ere, behar-beharrezkoak ditugu Rep proteinak; izan ere, halakorik ez badago edo haietan kalteak jasanez gero, Rab proteinak eta besikulak pilatu egiten dira zitosolean. Ondorioz, exozitosiaren menpe dauden zenbait funtzio bete barik geratzen dira.

60 Rab proteina baino gehiago daude, eta zelula barneko hamaika prozesutan parte hartzen dute. Irudia: H. Stenmark/Osloko Unibertsitate Ospitalea.

Aurrerago aipatu bezala, Rep eta Rab proteinen mekanismoaren gabeziak eragindako ondorioak larriak dira koroideremian, adibidez, itsutasuna. Hala ere, itsutasuna zergatik garatzen den hobeki ulertzeko, hobeto azaldu behar da mekanismo molekularra. Rep1 behar-beharrezkoa da koroideko zeluletan Rab27a proteina prenilatzeko. Koroideremia duten gaixoen begietako zelulen zitoplasman Rab27a prenilatu gabe dagoenez, melanozitoak markatzailerik gabe geratzen dira. Gabezia horrek arazo nagusi bi eragiten ditu. Alde batetik, ez da gertatzen koroidearen mantentze-funtziorako behar-beharrezkoa den hondakinen exozitosia, eta zelulak hil egiten dira toxikotasun-maila altua dela eta. Bestetik, modu egokian eratutako melanozitoek ezin dutenez melanina jariatu, erretina babes optikorik gabe geratzen da, eta endekatu egiten da. Erretinako zelula fotoerrezeptoreek diskoetako mintza etengabe berriztatu behar izaten dute exozitosi bidez. Mintza berriztatzea ezinbestekoa da argi-kinada nerbio-bulkada bihurtzen duten errodopsina molekulak funtzional mantentzeko. Hain zuzen ere, errodopsina molekulen funtzionaltasun falta da koroideremia duten pertsonak itsutzearen arrazoi nagusia.

Arg. Adinari loturiko makularen endakapenaren zientzia/www.scienceofamd.org

Azkenaldian, koroideremia sendatzeko saiakera batzuk egin dira. Joan den urtarrilean, terapia genikoarekin lehenengo saiakera klinikoak egin ziren Erresuma Batuan, Oxfordeko Unibertsitatean. Robert E McLaren doktoreak 6 gaixori CHM genea transfektatu zien, birusekin eginiko terapia genikoaren bidez. Koroideremiaren erretinopatia sendatzeko terapia hori eraginkorra eta segurua gertatuko balitz, erretinaren endekapena jasaten duten beste gaixo batzuei itxaropena ekarriko lieke.

Terapia genikoan itxaropen handia dugun arren, ezin ditugu baztertu beste estrategia terapeutiko batzuk. Horren harira, aipamen berezia merezi dute 2013ko Medikuntzako Nobel saria jaso zuten ikertzaileek. James Rotham, Randy Schekman eta Thomas Südhof ikertzaileek garraio zelularrari buruz egindako ikerketengatik saritu zituzten. Nobel saridun horiek Rep1 eta RabGTPasa proteinak ikertu zituzten. Proteina horien ikerketan sakontzeak areagotu egingo luke entzima, hormona, neurotransmisore eta abarren garraioaren eta jariaketaren gaineko jakintza, eta ateak zabalduko lieke koroideremiarentzako estrategia terapeutiko berriei. Koroideremia sendatuko duen medikamendua aurkitu bitartean, itsu gelditzen ari diren gaixo horientzat epe laburragoan erabilgarriak izango liratekeen terapien aukeraz ere pentsatu beharko genuke. Adibidez, erretinako zelulen endekapena geldotzeko gaitasuna erakutsi duten molekulak iker daitezke. Hala ere, artikulu honetan proposatzen diren estrategia hauen guztien eraginkortasuna frogatzeko, ezinbestekoa da koroideremia ikertzeko eredu baliagarriak garatzea, eta, ahal bada, animaliarik ez erabiltzearren, in vitro ereduak izan daitezela. Era berean, behar-beharrezkoa da oinarrizko ikerketan dihardutenak klinikoekin bat egitea eta gaixoen onurarako elkarlanean aritzea.

Egoera horren aurrean amore eman beharrean, Koroideremiak Kaltetutakoen Elkartea sortzea erabaki genuen 2012ko otsailean. Elkartea sortu zenetik, estatu mailan, koroideremia duten 17 familiarekin harremanetan jarri gara eta 61 bazkide ditugu. Gainera, ikertzaileak etengabe borrokan ari gara terapia genikoan oinarritutako tratamendu bat garatu ahal izateko behar den dirua biltzeko, gure seme-alaba eta elkarteko kideek ikusmena galdu aurretik. Bide horretatik, Ondarroako BHIarekin eta UPV/EHU-ko NanoBioCel ikerketa-taldearekin elkarlanean, koroideremiari buruzko lehenengo ikerketa-jardunaldiak antolatu ditugu, zeinak irailaren 16an eta 17an izango baitira Arabako Campuseko Farmazia Fakultatean. Zientzia-jardunaldi horietan, sei ikuspegitik landuko da koroideremia: klinika, fisiopatologia eta karakterizazio genetiko-molekularra, terapia neurobabeslea, terapia genikoa, terapia zelularra, in vitro eta in vivo ereduak eta saiakuntza klinikoak.

Informazio osagarria
"Koroideremia: ezagutza eta terapia" jardunaldietan izena emateko, idatzi helbide elektroniko honetara: koroideremia.jardunaldiak@gmail.com. Webgune honetan aurkituko duzu jardunaldiei buruzko informazioa: http://www.ehu.es/eu/web/coroideremia/home. Elkarteari buruzkoa, berriz, hemen: http://www.coroideremia.org/.

Bibliografia

MacLaren, R.E.; Groppe, M.; Barnard, A.R.; Cottriall, C.L.; Tolmachova, T.; Seymour, L.: Clark, K.R.;, During, M.J.;, Cremers, F.P.; Black, G.C.; Lotery, A.J.; Downes, S.M.; Webster, A.R.; Seabra, M.C.: "Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial". Lancet, 2014 Mar 29;383(9923):1129-37.
Tolmachova, T.; Wavre-Shapton, S.T.; Barnard, A.R.; MacLaren, R.E.; Futter, C.E.; Seabra, M.C.: "Retinal pigment epithelium defects accelerate photoreceptor degeneration in cell type-specific knockout mouse models of choroideremia". Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Oct; 51(10):4913-20.
Wavre-Shapton, S.T.; Tolmachova, T.; Lopes da Silva, M.; Futter, C.E.; Seabra, M.C.: "Conditional ablation of the choroideremia gene causes age-related changes in mouse retinal pigment epithelium". PLoS One. 2013; 8(2):e57769. doi: 10.1371/journal.pone.0057769. Epub 2013 Feb 27. Erratum in: PLoS One. 2013;8(5).
Köhnke, M.; Delon, C.; Hastie, M.L.; Nguyen, U.T.; Wu, Y.W.; Waldmann, H.; Goody, R.S.; Gorman, J.J.; Alexandrov, K.: "Rab GTPase prenylation hierarchy and its potential role in choroideremia disease". PLoS One. 2013 Dec 16;8(12):e81758.
Jacobson, S.G.; Cideciyan, A.V.; Sumaroka, A.; Aleman, T.S.; Schwartz, S.B.; Windsor, E.A.; Roman, A.J.; Stone, E.M.; MacDonald, I.M.: "Remodeling of the human retina in choroideremia: rab escort protein 1 (REP-1) mutations". Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Sep;47(9):4113-20.
Guo, Z.; Wu, Y.W.; Das, D.; Delon, C.; Cramer, J.; Yu, S.; Thuns, S.; Lupilova, N.; Waldmann, H.; Brunsveld, L.; Goody, R,S.; Alexandrov, K.; Blankenfeldt, W.: "Structures of RabGGTase-substrate/product complexes provide insights into the evolution of protein prenylation". EMBO J. 2008 Sep 17; 27(18):2444-56.
Strunnikova, N.V.; Barb, J.; Sergeev, Y.V.; Thiagarajasubramanian, A.; Silvin, C.; Munson, P.J.; Macdonald, I.M.: "Loss-of-function mutations in Rab escort protein 1 (REP-1) affect intracellular transport in fibroblasts and monocytes of choroideremia patients". PLoS One. 2009 Dec 22;4(12):e8402.
http://www.elmundo.es/salud/2014/01/16/52d6b575ca4741dd238b4580.html (2014/01/16an eguneratua).

Gai honi buruzko eduki gehiago

Elhuyarrek garatutako teknologia