Ana Zubiaga Elordieta Genetikako katedraduna

“Batzuetan frenoa jarri beharko genioke zientzialarion jakin-nahikeriari”

2020/04/29 Agirre Ruiz de Arkaute, Aitziber - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

Ikertzaile bikaina eta langile nekaezina da Ana Zubiaga genetikaria. Bere ezagutza handia umiltasun-printza batez bustitzen duen horietakoa. 2020ko Elhuyar Merezimendu Saria jaso du, genetikaz dakien guztia gizarteratzen daramalako bizitza osoa. Minbiziaren erregulazio genetikoa aztertzen du, eta 40 urteko ibilbidea eta gero gaixotasuna nola ulertzen duen jakin nahi izan dugu. Genetikak sortzen dizkion kezkak eta ametsak ere eskaini dizkigu.

Arg. Marisol Ramirez/Argazkipress

Ahalegin handia egin duzu euskal gizartearekin genetikaren inguruko informazioa partekatzeko. Zergatik?

Hasieratik ikusi nuen jendeak bazuela interesa genetikan, nahiz eta, batzuetan, ez jakin nola egin galderak. Lana ematen du, baina asko itzultzen dizu gero. Pertsonalki asko jaso dut. Herrietara joaten naizenean hitzaldiren bat ematera, interesa duen jendea aurkitzen dut, eta poztasun handia ematen dit haien interesa asebetetzeak, ezagutzaren gozamena bizitzen ikusten ditudalako. Musikaren antzera gertatzen da. Zertarako balio du musika entzuteak? Ba ez dakigu, baina sentitzen den gozamena handia da. Biziaren funtzionamenduaz jabetzea ere halakoa da.

Zurekin laborategian ikasitakoek zure mentore-lana aipatzen dute, eta nola markatu duzun haien zientzialari-sena.

Niretzat ardura handia da lantalde bat izatea. Gu ez gaude Harvarden, ez ditugu hango baliabideak. Baina gauden lekuan aurrerapenak egin ditzakegu, baldin eta gure buruarekin zintzo jokatzen badugu. Gure galdera zientifikoak handiak dira, nahiz eta ez izan emaitzak haiek bezain azkar lortzeko baliabiderik.

Jaiotzez baserritarra zara. Nola hartu zuen zure inguruak zientzialari-ibilbidea egin nahi izatea?

Apurtxo bat outlier-a naiz ni. Baserrian, auzokoak esaten zidan: “Ana Mari, zu beti maistratarako ikasten?”. Berarentzat ikastearen maila gorena maistra izatea zen, eta ezin zuen ulertu zelan egon nintekeen urteak eta urteak maistratarako ikasten. “Noiz amaituko duzu, tuntuna al zara bada?”. Barre egiten nuen, baina egia da horrela bidea zailagoa dela, ez duzunean inolako erreferentziarik, nire kasuan bezala. Garrantzitsua da emakumeei erreferenteak erakustea.

Arg. Marisol Ramirez/Argazkipress

Gaixotasunen erregulazio genetikoa ikertzen duzu, minbiziarena. Zein da zuen ikerketaren helburua?

Nire interesa betidanik izan da jakitea nola ugaltzen diren zelulak. Zer mekanismoren bidez dakien zelulak noiz zatitu behar duen, noiz egon behar duen geldirik, noiz bihurtu behar duen zelula espezializatu edo noiz hilko den. Hortik iritsi nintzen minbizira.

Harvarden nenbilela, jakin genuen E2F1 transkripzio-faktorea klonatu zutela. Berez ziklo zelularra erregulatzen bazuen ere, bazirudien mutazioren bat izan eta minbizi-zelulen hazkuntza sustatzen zuela; alegia, onkogene moduan funtzionatzen zuela. Gure laborategian interesa ikusi genion eta buru-belarri hasi ginen hura ikertzen: E2F1 isilduta zeukan sagu bat sortu genuen ingeniaritza genetikoaz —knockout sagu bat—, eta orduan jakin genuen fisiologikoki tumore-supresore moduan funtzionatzen zuela. Hor hasi zen onkogene eta tumore-supresoreekiko dudan interesa.

Jakina, E2F1 ez zen faktore bakarra, familian zortzi identifikatu dira. Euskal Herrira itzuli nintzenean, familia hori aztertzen zentratu nintzen. Eta joan gara ikusten batzuek aurrerantz bultzatzen dutela ziklo zelularra, beste batzuek geldiarazi egiten dutela... Orain, aztertzen ari gara E2F1k eta E2F2k nola oztopatzen duten metastasia.

Minbizia eta, oro har, gaixotasuna ulertzeko modua asko aldatu da genetikaren ibilbidearekin batera, ezta?

Bai, genetikaren ibilbidea beti izan da errusiar mendi baten antzekoa. Batzuetan, asko espero izan dugu harengandik, gero frustrazioa sortu da, eta gero berriz ere gora… 90eko hamarkadan etorri zen berriz gorakada, eta hasi ginen gaixotasunak geneen bidez ulertzen. Alegia, berriz ere azaleratu ziren determinismo genetikoaren zantzuak, dena genetikaren bidez ulertu nahi izatera itzulita.

Giza genomaren sekuentziazioak gaixotasunak aurresango zizkigula agindu zigun genetikak, baina, errealitatean, ez al du aurreikusteko gaitasun txikia erakutsi?

Bueno, gaixotasun arraroetan —Huntington gaixotasuna eta abar—, geneen sekuentzian dago gaixotasunaren oinarria. Mutazio baten ondorio dira, argi eta garbi. 6.000-7.000 gaixotasun arraro inguru daude. Baina egia da gaixotasun konplexuetan—alegia, diabetesa, minbizia eta gaixotasun kroniko ohikoenetan— ez dagoela garbi zenbaterainoko oinarri genetikoa duten.

100.000 genomatik gora sekuentziatuta daude jada, horietako asko minbizien genomak, baina oraindik ez ditugu ulertzen gaixotasunak. Berriz ere, genetikarekiko itxaropenaren beherakada batean sartu gara, konturatu baikara gaixotasun gehienen atzean beste faktore asko daudela, mutazioez gain. Oso urruti gaude oraindik hori ondo ezagutzetik, baina seguru nago une bat iritsiko dela non jakingo dugun geneek zenbateraino baldintzatzen duten.

Seguruenik, biologiaren erronkarik handienetako bat izango da gaixotasunak bere osotasunean ulertzea; argitzea nola eragiten duten gure genomaren espresioan inguruak, bizimoduak, kirolak, emozioek, kutsadurak…

Bai, zalantzarik gabe. Azkenaldian, ikusten ari gara genoma oso ondo jabetzen dela bere inguruan gertatzen denaz. Faktore horiek guztiek, gure esperientziek, aldaketa epigenetikoak eragiten dituzte gure geneen gainean; alegia, marka kimiko bat jarrita baldintzatu dezakete zein gene isildu edo aktibatuko den. Batzuetan, marka horiek heredagarriak izan daitezke, gainera.

Gertatzen dena da hasieran baino ez gaudela. Orain arte imajinatu ere egiten ez genituen marka asko jar ditzakete kromatinan. Duela gutxi arte, uste zen metilazio eta azetilazioen bidez markatzen zirela geneak eta histonak —beren baitan kiribilduz DNAren egitura egonkortzen duten proteinak—. Baina marka asko daude.

Adibidez, azkeneko aurkikuntza: laktilazioa. Metabolismoan sortzen den molekula bat da laktatoa, eta ikusi dute histonak markatu ditzakeela. Horrek esan nahi du metabolismoak ere hitz egiten duela geneekin! Alegia, metabolismo zelularrean sortzen diren bitartekariek ere eragiten dutela geneen espresioan. Horrek zeharo harrituta utzi ninduen.

Izatekotan, zailena da emozioen eragina argitzea, ez baitakigu nola islatzen den hori maila molekularrean. Astiro-astiro, jendea ari da kasuak aurkitzen, eta argitzen molekularki nola gertatzen den. Adibidez, nola dauden erlazionatuta depresioa eta immunosupresioa, eta nola eragiten duen immunosupresio horrek gero gaixotasunak garatzeko orduan. Baina zientziak oraindik ez du nahiko oinarri sendorik gauza asko esateko.

Eta sortu al da marka epigenetikoak aldatzen dituen botikarik?

Bai, badago farmako epigenetikoren bat. Adibidez, borinostata. Histonetako marka epigenetikoak alda ditzake, eta minbizi batzuen tratamenduan erabiltzen da.

Arg. Marisol Ramirez/Argazkipress

Azkenaldian, ikusi da hesteetako mikrobiotak ez digula digestioan bakarrik laguntzen, gure geneen espresioan ere agintzen duela, ezta?

Bai, hori ere bai! Hau oso interesgarri jartzen ari da. Gure gorputzeko kilo bi edo hiru mikrobioak dira, ezta? Eta birusak ere egongo dira, segur aski. Bueno, bada, digestioan laguntzeaz gain, gure gorputzeko beste jarduerak erregulatzen ari dira bakterioak hesteetatik. Oraindik ezer gutxi dakigu, baina bat-batean konturatu gara mikrobioma oso aktiboa dela. Interakzio handia dagoela gu eta gure bakterioen artean, baita gure geneen espresioan ere. Harrigarria da!

Arazoa da dakiguna baino gehiago jakin nahi dugula.

Zientzia motelegia egiten zaigu, batzuetan?

Bai, jakin-mina handia da, eta ase beharra dago. Baina, batzuetan, arazoak sortzen dira berehala jakin nahi dugulako dena, eta hori arriskutsua da.

Ez hori bakarrik, inoiz muga irristakorretan dantzan aritzen da genetika: giza klonazioa, lerro germinalen edizio genetikoa… Nola bizi du genetikari batek hori guztia?

Oso gertutik bizi dugu hori guztia. Zientzialaria ez den batek ikusten du, baina urrutiagotik bizi du. Guk ondo dakigu zer inplikazio dituen. Azkenekoa edizio genetikoa izan da. CRISPR teknika sortu zenean (badira jada 6 urte edo), hasieratik argi ikusi nuen baten batek enbrioietan aplikatu nahiko zuela. Pertsonalki beldur itzela eman zidan, banekielako oraindik galdera pila bat daudela erantzun gabe. Zertarako egin? Baina zientzialari batzuek azeleragailua ahal den gehiena sakatu nahi izaten dute, ez dakit oso ondo zergatik: ospeagatik, diruagatik, jakin-nahi hutsagatik… Sokatira horretan bizi da zientzia.

Izan ere, a zer jostailu eman dizkion genetikak gizakien jakin-nahiari...

Bai, batzuetan ez du mugarik gure jakin-nahikeriak. Honaino iritsi naizenez, harago joan nahi dut, ea zer lortzen dudan. Beti probatu nahian noraino irits naitekeen… Nartzisismo-puntu bat ere badu. Egia da zientziak horrela funtzionatu izan duela beti, eta hortik gauza onuragarri asko ere etorri direla, baina uste dut askotan gure buruari frenoa jarri beharko geniokeela.

Eta badut kezka sekuentziazioarekin ere. Gaur egun hain da merkea! AEBn badago ekimen bat milioi bat pertsonaren genoma sekuentziatzeko, eta Txinan, beste hainbeste; Erresuma Batuan 100.000… Urte gutxi barru, milioika pertsonaren genomak ezagutuko ditugu, eta beldur naiz informazio horrekin ez ote garen hasiko giza taldeak askoz ere gehiago sailkatzen eta bereizten, eta ez dakit hori ona ote den.

Zer eska diezaiokegu genetikari etorkizunean?

Ba begira, minbizi-genomen sekuentziazioak informazio interesgarria emango duela uste dut.  Orain urtebete, ekimen handi batean, 11.000 minbizi-genoma aztertu zituzten, hainbat minbizi-motatakoak. Eta garrantzitsua izan da genoma osoa sekuentziatu dutelako: ez bakarrik proteinak kodetzen dituzten guneak, baizik RNA ez-kodetzailea ere. Uste baitzuten hor ere egon zitezkeela minbizi-eragileak diren mutazio asko.  Egia esan, oraindik, ez dakigu ondo zertan ari den gure genomaren % 99a. Biziaren materia iluna da genetikak argitu behar duena. Adibidez, transposonak, tokiz mugitzen diren geneak. Zelula-barruko parasito modura jokatzen dute, inguruko geneak aldatuz edo batetik bestera mugituz. Mutazioak eta arazoak sortzen dizkigute, baina onurak ere ekarriko dituzte, ez baititugu kendu eboluzioan zehar. Gure genomaren % 50 osatzen dute transposonek, eta oraindik ez dakigu ia ezer haiei buruz.

Bestetik, epigenetikarekin oso lotua dagoen kontu bat: badakigu geneek zer funtzio duten, baina hutsune handiak ditugu gene horien erregulazioan. Izan ere, gene bat nola erregulatzen den jakiteko, urte askoan aritu gara haren promotorea aztertzen, justu ur gora dagoen eskualdea. Baina konturatu gara oso ikuspegi murritza izan dugula. Badaude gure genoman eskualde asko kromatinan sakabanatuta daudenak eta urrutitik agintzen ari direnak geneak nola erregulatu. Erregulazio-mota hori izango da datozen urteetan landu behar den alorra. Sekuentziatzen oso ondo ikasi dugu, baina orain konplexutasunaren hurrengo maila ulertzera pasa behar dugu, argitzeko nola mugitzen eta antolatzen den genoma osoa —kromatina— modu harmoniatsu batean; nola bermatzen duen gene guztien erregulazioa, esate baterako, gene batzuk piztuta eta beste batzuk itzalita izateko une berean. Hor dugu erronka handia.

Arg. Marisol Ramirez/Argazkipress

Gai honi buruzko eduki gehiago

Elhuyarrek garatutako teknologia