Tumore-angiogenesia

Azken 30 urteotan, herrialde askotako ikerketa-talde askok gaixotasun honen sendakuntzara zuzendu dituzte ahalegin guztiak. Hori bai, nahiz eta ikuspuntu biologiko eta molekular batetik begiratuta gehien aztertu eta ikertu den asalduretariko bat izan, oraindik zalantza ugari daude argitzeko, eta minbizi-mota askoren tratamendua aurkitzear dago. Hain zuzen ere, minbizi-mota anitz daudenez, ‘bala magiko’ baten aurkikuntza, edo, beste era batera esanda, minbizi-mota guztien aurkako tratamendu baten garapena ia ezinezkoa da. Hori dela eta, zientziaren helburuak, alde batetik, minbizi-mota bakoitzaren aurkako konponbide espezifikoak aurkitzera zuzentzen dira eta, bestetik, gaur egungo kirurgia, kimioterapia eta erradioterapiako teknikak osatzen edo ordezkatzen dituzten estrategia terapeutiko berriak garatzera.

Minbiziaren aurkako estrategia berri horietariko bat angiogenesiaren aurkako terapia da. Gero eta garrantzi handiagoa duen estrategia honek tumorea elikatu eta hazarazten duten odol-hodi berrien sorkuntzaren inhibizioan du oinarria (Folkman, 1971). Lan honetan, angiogenesiak minbiziaren garapenean duen garrantzia azpimarratzeaz gain, haren inhibizioak eskaintzen dituzten ahalbide terapeutikoak aztertuko dira.

Zer da tumore-angiogenesia?

Minbiziaren sorkuntzan eta hedapenean parte hartzen duten faktoreak ugariak dira. Faktore horiek —bai herentziaz jasotakoak, bai epigenetikoak— zelulen material genetikoa, batez ere zelulen ugaltzeko gaitasunari dagokiona, aldatzen dute. Horrenbestez, lehen era kontrolatu eta mugatuan zatitzen zen zelula batek orain era mugagabean egingo du. Dena den, minbiziaren hazkuntza ez da soilik zelulen hilezkortasunaren ondorioa.

Prostatako minbizian, adibidez, zatitzen diren zelulen frakzioa % 2 besterik ez da (Berges, 1995); gainera, sortutako tumore-zelulen % 90-99 hil egiten dira elikagai falta dela medio. Horrek zer esan nahi du? Minbizi-mota askok, hazteko, beste gertakari baten beharra dutela garapen-prozesuan dagoen zelula-populazioari eusteko. Gertakari hori angiogenesia da, alegia.

Angiogenesia, beraz, jadanik dauden odol-hodietatik odol-hodi berrien sorkuntza prozesuari deritzo. Odol-hodi berriek, tumorea elikatzeaz gain, beraren metastasia, hau da, gorputzaren zati berrietara hedatzea ahalbidetuko dute. Herri txiki batek hiri bihurtzeko, etxe berriez aparte etxeak komunikatzen dituzten errepideak behar dituen bezala, minbiziak, zelulez gain, odol-hodiak behar ditu elikatzeko, hazteko eta hedatzeko. Hala ere, angiogenesia ez da minbiziari loturik soilik sortzen den fenomeno bat, zenbait egoera fisiologiko (hileko zikloan eta orbaintzean) eta fisiopatologikotan (psoriasian eta erretinopatia diabetikoan) sorrarazten den prozesua ere bada (1. irudia).

Tumore-angiogenesiaren hasiera, faseak eta ondorioak

Odol-hodi berrien sorkuntza tumoreak duen elikagai eta oxigenoaren beharraren erreflexua da. Behar hori agertzen denean, tumore-zelulek ‘faktore angiogenikoak’ edo ‘erregulatzaile positiboak’ derizten substantziak jariatzen dituzte. Faktore horiek odol hodietako zelula endotelialei eragiten diete, eta angiogenesiari hasiera ematen diote.

2. irudia. Erregulatzaile positiboek odol-hodi berrien sorkuntza kitzikatzen dute.

Egoera normaletan, faktore horien kontzentrazioa aurkako efektua duten beste batzuen kontzentrazioarekin orekan dago. Azken horiei ‘antiangiogenikoak’ edo ‘erregulatzaile negatiboak’ deitzen zaie. Minbiziak, odol-hodi berrien sorkuntza kitzikatzen duten erregulatzaile positiboen kontzentrazio erlatiboa sustatuz (2. irudia), oreka hori apurtzen du.

Angiogenesia lau fasetan banatzen da (3. irudia). Lehenengo fasean, jadanik dauden odol-hodien mintz basala apurtzen da (1. fasea: mintz basalaren apurketa). Horren ondorioz, zelula endotelialak odol-hoditik kanporatu eta tumore ingurura barreiatzen dira (2. fasea: migrazioa). Bide horretan, zelulak zatituz joaten dira (3. fasea: zatiketa). Azkenik, zelulak elkarren artean lotzen dira hainbat proteina itsasgarriren bidez, eta odol hodi berri bat osatzen dute (4. fasea: zelulen lotura).

Aipatutako lau etapa horien garapenak bi ondorio nagusi ditu: alde batetik, elikagaiak, oxigenoa eta faktore sustagarriak direla medio, tumorea hazi egiten da (3.a irudia), eta, bestetik, tumore-zelulak odol-hodietara sartzen direnez, odolaren bidez gorputzeko beste ataletara hedatu egiten dira eta tumore berriak sorrarazten dituzte (3.b irudia).

Tumore-angiogenesiaren inhibizioa

Gaur egun ezaguna da tumore-angiogenesiaren bizitasuna, metastasi-frekuentzia eta gaixoen bizi-itxaropenaren laburtzea erlazioan daudela (Pluda, 1997). Hori dela eta, angiogenesia modu eraginkorrean inhibitzea zientzialari askoren helburu bihurtu da. Batez ere, odol-hodi berrien sorkuntza ekiditea, metastasia inhibitzeaz gain, tumorearen tamaina txikiagotuko duelako, eta, horrela, minbizia errotik kentzea kimioterapiaren bidez edo kirurgia bidez errazagoa bilakatuko delako.

Lehen esandakoa kontuan harturik, angiogenesia inhibitzeko modu erraz bat faktoreen oreka erregulatzaile negatiboen aldera zuzentzea izango litzateke. Hori bi eratara lor daiteke: faktore positiboak inhibituz edo negatiboak sustatuz. Era berean, angiogenesiaren edozein fase inhibi daiteke, parte hartzen duten entzimak edota proteinak blokeatzen baldin badira. 1. taulan laborategiko animalietan ikertu diren angiogenesiaren aurkako botika eraginkorrenak ikus daitezke. Haietatik, emaitza onenak ematen dituztenak eta segurtasun handiena eskaintzen dutenak bakarrik saiatuko dira gizakietan saio klinikoen bidez.

1. irudia. a) eta b) minbizi-mota ezberdinen adibideak. c) eta d) angiogenesiaren hasiera erretinopatia diabetikoan.

Angiogenesiaren lau faseetatik, azkena da interesgarrienetariko bat eta ikuspuntu terapeutiko batetik gutxien aztertu dena. Hori dela eta, Farmaziako Fakultateko Farmazia eta Farmazia Teknologiako laborategiak (EHU) laugarren fase hori blokeatzeko nahian angiogenesia inhibitzeko ikerketa berri bat hasi zuen. Ikerketaren helburua zelula endotelialen arteko lotura ahalbidetzen duten proteina itsasgarri batzuk inhibitzea izan zen. Proteina horiek inhibitzeko edo blokeatzeko, antigorputz espezifikoak jariatzen zituzten zelulak erabili ziren (4. irudia). Hala ere, zelulak bere horretan emango balira, animalien sistema immunologikoak azkar deuseztatuko lituzke, ezezaguntzat hartuko lituzkeelako.

Arazo hori konpontzeko, zelulak sistema immunologikoaren aurrean babesten dituen tamaina txikiko esfera polimerikoetan bildu genituen. Prozesu horri zelulen mikrokapsularatzea deritzo (Orive G, 2000). Kapsula txiki horien barnean, zelulek, hazteaz gain, interesatzen zitzaigun antigorputza jariatzen zuten. Angiogenesiaren aurkako estrategia berri honek bi abantaila nagusi ditu: alde batetik, gutxi ikertu den proteina bat inhibitzen da eta, bestetik, zelulek antigorputza era jarraian eta denbora luzean jariatzen dute.

5. irudian ikerketa honetan lortutako emaitza batzuk aurkezten dira (Orive G, 2001). Mikroskopioaren bidez lortutako irudi hauetan argi ikusten da zelulak hazi eta azkar zatitzen direla kapsulen barruan, eta agregatu bortitzak sorrarazten dituztela (5.a eta 5.b irudiak).

Beste saio batean, jariatutako antigorputzek zelula endotelialen arteko lotura blokeatzeko gaitasunik ba ote zuten aztertu genuen. Horretarako, zelula endotelialak hazkunde-faktoreen bidez akuilatu ziren. Faktore horiek zelulak luzatu eta beraien arteko loturak erraztu zituzten, eta odol-hodi heldugabeak (tubuluak), hau da, tumorea elikatuko duten odol-hodien aurretiko egiturak, sortu zituzten. 5.c irudian ikusten denez, antigorputzik ez dagoela, zelula endotelialen arteko loturak oso nabarmenak dira.

Ostera, 1,7 µg/ml-ko kontzentrazioa zuen antigorputzen disoluzioa gehitu zenean, zelulen arteko loturak eta, beraz, tubuluen sorkuntza ia guztiz inhibitu ziren (5.d irudia). Zein da horren esanahia? Kapsuletan sartutako zelulek jariatzen duten antigorputzak angiogenesia inhibitzeko ahalmena duela eta proteina itsasgarrien blokeoa tumore angiogenesia inhibitzeko estrategia egokia dela. Gainera, azken saio batean frogatu zenez, antigorputz-kontzen-trazioaren eta angiogenesia inhibitzeko gaitasunaren arteko erlazioa zuzenki proportzionala da (5.e irudia).

Hasierako emaitza itxaropentsu horiek beste ikerketa batera bultzatu gaituzte, non terapia genikoa erabiliko dugun oinarri bezala tumore-angiogenesia inhibitzeko.

5. irudia. Ikerketaren emaitzak: a) eta b) kapsuletan sartutako zelulak. c) tubuluen sorkuntza antigorputzaren gabezian. d) antigorputzak eragindako tubuluen inhibizioa. e) antigorputz-kontzentrazioaren eta efektu antiangiogenikoaren arteko erlazioa.

Amaiera

1990eko hamarkadatik aurrera, angiogenesia gero eta interesgarriagoa bilakatu da, bai zientzialarientzat bai industriarentzat. Izan ere, angiogenesiaren aurkako 25 botika baino gehiago aztertzen ari dira saio klinikoetan (Kerbel, 2000). Gaur egungo interesa, botika berrien aurkikuntzan ez ezik, angiogenesiaren aurkako estrategia eta minbiziaren aurkako estrategia arrunten (kimioterapia, erradioterapia eta kirurgia) konbinazioan ere badatza.

Azken ideia horrek garrantzi izugarria du, kontuan izanda hainbat estrategiaren konbinazioak efektu sinergikoak eragingo dituela iragar daitekelako, hau da, estrategia horiek banaka lortutakoa baino efektu onuragarriagoak. Gainera, botikak gaixoari emateko estrategia berriek (antigorputz monoklonalak, terapia genikoa, etab.), angiogenesia inhibitzeko eta era horretan minbiziak kontrolatzeko irtenbide berriak ahalbidetzen dituzte.

Laburbilduz, nahiz eta oraindik ikertzeko asko gelditzen den, gaixotasun txar honenak bereak egitea da zientzialari guztion eguneroko lana eta amets goxoena.

3. irudia. Angiogenesiaren lau faseak eta ondorioak: A) tumorearen hazkuntza eta B) tumorearen hedakuntza.

1. taula. Laborategiko animalietan ikerkututako botika antiangiogeniko eraginkorrenak.

4. irudia. Zelula endotelialen arteko loturak ahalbidetzen dituzten proteina itsasgarrien inhibizioa.