Describir o proceso de envellecemento para un envellecemento saudable

2022/07/11 Ainhoa Alberro Garitano - Biologia Molekularreko eta Biomedikuntzako doktoreaBiodonostiako Esklerosi Anizkoitzaren Unitateko ikertzailea Iturria: Elhuyar aldizkaria

Figura . Representación esquemática dos cambios na capacidade funcional a medida que aumenta a idade. Debido á tensión clínica, as persoas sas poden desenvolver a síndrome de ruptura. Identificar a estas persoas e realizar intervencións efectivas permitiríanos evitar a dependencia. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

O envellecemento é universal e progresivo. É tamén un proceso heteroxéneo, polo que se produce de forma moi diferente. Definimos o envellecemento como un conxunto de cambios que o noso corpo sofre ao longo do tempo e que supoñen unha perda de capacidade funcional, así como unha maior vulnerabilidade ás enfermidades e ás agresións externas. Os avances médicos e a mellora xeral da calidade de vida das últimas décadas permitiron que a esperanza de vida aumente considerablemente. Pero non creceu do mesmo xeito o número de anos que vivimos mantendo unha boa saúde. Así que vivimos máis, pero non mellor. En consecuencia, tal e como reflicten os estudos realizados pola Organización Mundial da Saúde, o proceso de envellecemento e a dependencia XXI. Son un dos principais retos do século XX. O obxectivo desta tese doutoral foi describir as características biolóxicas do proceso de envellecemento para reducir a dependencia e promover un envellecemento saudable.

Biomarcadores da síndrome de fraxilidade

A fraxilidade é unha síndrome relacionada coa idade. Caracterízase pola perda da reserva funcional, a diminución da capacidade adaptativa dos sistemas fisiolóxicos e o aumento da vulnerabilidade. É dicir, cando as persoas pasan de estar sas a ter risco de ser dependentes, dicimos que padecen síndrome rupturista (figura 1). Identificar a síndrome de fraxilidade é esencial para tomar medidas e tratar de evitar a dependencia futura. Con todo, até agora non se puido atopar unha forma eficaz de detectar esta síndrome. Propuxéronse varios tests e probas funcionais que non identifican a todas as persoas con fraxilidade.

Co fin de completar os instrumentos dispoñibles e obter mellores resultados, nesta tese buscáronse biomarcadores da síndrome rupturista. É dicir, analizáronse moléculas que poden ser útiles para identificar a fraxilidade en mostras biolóxicas de doantes. Neste traballo recóllese o sangue das persoas maiores e leucocitos. analizouse a expresión dos xenes dos glóbulos brancos. Atopáronse diferenzas entre doantes sans e fráxiles e, especialmente, atopouse un alto grao de envellecemento do xene EGR1 en persoas con síndrome rupturistas. É máis, nun programa de intervención de tres meses cun exercicio moderado obsérvase unha diminución da expresión deste xene. (figura 2). Podemos concluír, por tanto, que o xene EGR1 pode ser un bo biomarcador da síndrome rupturista.

Figura . Proceso seguido na procura de biomarcadores. En primeiro lugar, analizáronse miles de xenes e atopouse unha expresión diferente de 35 xenes. Cada columna mostra un doante, cada fila mostra un xene e a intensidade das cores marca o nivel. Posteriormente, a validación dos resultados obtidos noutra cohorte permitiu confirmar que o nivel de ruído do xene EGR1 é alto entre as fráxiles. Por último, habemos visto que cun programa de intervención diminúe a expresión do xene EGR1. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Importancia do sistema inmunolóxico

Como se comentou anteriormente, o proceso de envellecemento leva un aumento da vulnerabilidade. En moitas ocasións, as persoas maiores responden máis debilmente ás agresións externas como consecuencia de erros ou omisións no sistema inmunolóxico. Por tanto, o seguinte obxectivo do proxecto foi o estudo dos linfocitos T, necesarios para a resposta do sistema inmunolóxico. Sábese que coa idade os linfocitos T, do mesmo xeito que as células doutros tecidos do corpo, convértense en senescentes, é dicir, diminúen a súa actividade e rendemento. Con todo, seguen sendo aspectos descoñecidos do envellecemento do sistema inmunolóxico, como as diferenzas entre os tipos de linfocitos T e as características das persoas maiores de noventa anos.

Nesta tese analizáronse os principais tipos de linfocitos T de doantes adultos e anciáns: CD8 ou citotóxicos, e CD4 ou acompañantes. As análises realizadas mostran que non todos os linfocitos T envellecen por igual. A porcentaxe de linfocitos senescentes CD8 T en sangue vai aumentando coa idade, pero os linfocitos CD4 T non fan o mesmo. No caso destas últimas, a porcentaxe é inferior en xeral, e aínda que crece nas primeiras décadas da vellez, a porcentaxe de células senescentes é menor nas persoas maiores de noventa anos (figura 3). Por tanto, hai que destacar que tamén se atopou unha característica diferencial das persoas que superan a esperanza de vida.

Figura . Envellecemento do sistema inmunitario. A porcentaxe de linfocitos senescentes CD8 T crece coa idade. A porcentaxe de linfocitos senescentes CD4 T é menor nos maiores de noventa anos. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Vesículas extracelulares implicadas no proceso de envellecemento

A comunicación intercelular é fundamental para a coordinación e funcionamento do organismo. Prodúcese tanto en procesos fisiolóxicos como patolóxicos e o envellecemento non é unha excepción. Estudos anteriores demostraron que o envellecemento produce cambios na comunicación intercelular. O cambio mellor descrito é o aumento de moléculas de inflamación, onde numerosas células segregan máis moléculas de inflamación das necesarias, afectan as células receptoras destes sinais e o proceso se cronifica. Pero hai máis que un mecanismo de comunicación intercelular, e hai un mecanismo que aínda non se investigou case no proceso de envellecemento, o que fan as vesículas extracelulares.

As vesículas extracelulares son partículas que son eliminadas de forma controlada polas células. Estas esferas rodeadas de membranas transportan unha gran variedade de lípidos, proteínas e moléculas de ARN que influirán na célula receptora. A comunicación intercelular a través das vesículas era descoñecida até hai pouco. Debido ao seu reducido tamaño (50 nanómetros e 1 micrómetro de diámetro), a maioría dos aparellos de laboratorio utilizados para a análise celular non detectan vesículas. Ademais, nun principio pensouse que as vesículas eran “lixo” expulsadas polas células e foron menosprezadas.

Desde que se viu que cumpren unha función comunicativa, os avances técnicos han permitido publicar durante a última década miles de estudos científicos sobre vesículas extracelulares. Nelas viron como as vesículas participan na maioría dos procesos biolóxicos. Con todo, como xa se mencionou anteriormente, e dado que aínda non se sabe cal é o seu papel no proceso de envellecemento, nesta tese realizáronse investigacións respecto diso. Procesáronse mostras de sangue de doantes adultos e maiores, illando vesículas e a súa influencia en tres procesos diferentes relacionados co envellecemento: activación dos linfocitos T, osteogénesis e miogénesis. Para a experimentación, as células crecen in vitro e engádense as vesículas. A continuación procédese á estimulación celular e por último analízase a incidencia vesicular (figura 4).

Figura . Representación esquemática de experimentos con vesículas extracelulares illadas do sangue. Móstrase unha visión xeral das placas do laboratorio (96 pozos arriba) e os detalles dun pozo (abaixo). Na figura final represéntase a máquina chamada citómetro de fluxo utilizada para realizar as análises. Ed. Ainhoa Alberro Garitano coa aplicación BioRender.

En relación cos resultados do apartado anterior investigouse a activación de linfocitos T. Os resultados mostran que as vesículas inflúen na activación dos linfocitos CD8 e CD4 T e mesmo existen diferenzas en función da idade. As vesículas illadas dos doantes novos favorecen a activación celular e este efecto vai diminuíndo coa idade. A continuación investigouse a osteogénesis e a miogénesis. Trátase de procesos de diferenciación celular danados no envellecemento que afectan á osteoporose (perda de masa ósea) e sarcopenia (perda de masa ósea), respectivamente. Os experimentos realizados han permitido deducir que as vesículas favorecen a osteogénesis e a miogénesis. Ademais, detectouse un efecto máis débil das vesículas illadas das persoas maiores.

Cabe destacar que as vesículas extracelulares illadas do sangue cumpren varias funcións. De feito, no sangue hai vesículas secretadas por diferentes tipos de pacientes. Millóns de mensaxes viaxan polos vasos sanguíneos levando cada un unha mensaxe da súa célula transmisora en busca do seu receptor específico (figura 5). Por exemplo, algunhas vesículas sanguíneas afectan só aos linfocitos T, e outras só ás células. Ademais, os resultados obtidos neste traballo indican que a influencia vesicular varía en función da idade do doante, é dicir, que a mensaxe enviada cambia.

Sacar conclusións, expor novos obxectivos e seguir investigando

Como se viu, o envellecemento é un proceso complexo no que interveñen diversas variables. Neste traballo hai que seguir describindo as variables estudadas e as demais que interveñen no proceso de envellecemento, para lograr unha comprensión completa do proceso e un envellecemento saudable. O camiño é longo, pero estamos un par de pasos máis cerca.

Figura . O sistema de circulación permite a comunicación entre tecidos distantes. As vesículas extracelulares viaxan xunto con outras células e moléculas polo sangue até a tecido diana. En consecuencia, ao recibir unha mostra de sangue obtéñense as vesículas que están a viaxar ao sistema de circulación nese momento concreto. Ed. Ainhoa Alberro Garitano coa aplicación BioRender.

Bibliografía

Clegg, A. Young, J. Iliffe, S.; Olde Rikkert, M.; Rockwood, K. (2013). Frailty in older people. The Lancet, 381(9868): 752–762.

Frasca, D. Blomberg, B.B. (2016). Inflammaging decreases adaptive and innate inmune responses in mice and humans. Biogerontology, 17(1): 7–19.

Global Health Observatory data repository. Life expectancy and Healthy life expectancy. Data by WHO region. http://apps.who.int/gho/data/view.main.SDG2016LEXREGv?lang=en López,

Otín Blasco, M. a. Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6): 1194-1217.

Van Niel, G. Angelo, G.D.; Raposo, G. (2018). Shedding lixeiro on the cell biology of extracellular vesicles. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19(4): 213–228.

Vermeiren, S. Vella -Azzopardi, R. Beckwée, D. Habbig, A.K. ; ; ; Scafoglieri, A. Jansen, B. Bautmans, I. Bautmans, I. Verté, D. Beyer, I.; et ao. (2016). Frailty and the Prediction of Negative Health Outcomes: A Metabólico -Analysis. Journal of the American Medical Directors Association, 17(12): 1163.e1-1163.e17.

World Health Organization. (2015). World report on ageing and health.