Describir el proceso de envejecimiento para un envejecimiento saludable

2022/07/11 Ainhoa Alberro Garitano - Biologia Molekularreko eta Biomedikuntzako doktoreaBiodonostiako Esklerosi Anizkoitzaren Unitateko ikertzailea Iturria: Elhuyar aldizkaria

Figura . Representación esquemática de los cambios en la capacidad funcional a medida que aumenta la edad. Debido al estrés clínico, las personas sanas pueden desarrollar el síndrome de ruptura. Identificar a estas personas y realizar intervenciones efectivas nos permitiría evitar la dependencia. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

El envejecimiento es universal y progresivo. Es también un proceso heterogéneo, por lo que se produce de forma muy diferente. Definimos el envejecimiento como un conjunto de cambios que nuestro cuerpo sufre a lo largo del tiempo y que suponen una pérdida de capacidad funcional, así como una mayor vulnerabilidad a las enfermedades y a las agresiones externas. Los avances médicos y la mejora general de la calidad de vida de las últimas décadas han permitido que la esperanza de vida haya aumentado considerablemente. Pero no ha crecido del mismo modo el número de años que vivimos manteniendo una buena salud. Así que vivimos más, pero no mejor. En consecuencia, tal y como reflejan los estudios realizados por la Organización Mundial de la Salud, el proceso de envejecimiento y la dependencia XXI. Son uno de los principales retos del siglo XX. El objetivo de esta tesis doctoral ha sido describir las características biológicas del proceso de envejecimiento para reducir la dependencia y promover un envejecimiento saludable.

Biomarcadores del síndrome de fragilidad

La fragilidad es un síndrome relacionado con la edad. Se caracteriza por la pérdida de la reserva funcional, la disminución de la capacidad adaptativa de los sistemas fisiológicos y el aumento de la vulnerabilidad. Es decir, cuando las personas pasan de estar sanas a tener riesgo de ser dependientes, decimos que padecen síndrome rupturista (figura 1). Identificar el síndrome de fragilidad es esencial para tomar medidas y tratar de evitar la dependencia futura. Sin embargo, hasta ahora no se ha podido encontrar una forma eficaz de detectar este síndrome. Se han propuesto varios tests y pruebas funcionales que no identifican a todas las personas con fragilidad.

Con el fin de completar los instrumentos disponibles y obtener mejores resultados, en esta tesis se han buscado biomarcadores del síndrome rupturista. Es decir, se han analizado moléculas que pueden ser útiles para identificar la fragilidad en muestras biológicas de donantes. En este trabajo se recoge la sangre de las personas mayores y leucocitos. se ha analizado la expresión de los genes de los glóbulos blancos. Se han encontrado diferencias entre donantes sanos y frágiles y, especialmente, se ha encontrado un alto grado de envejecimiento del gen EGR1 en personas con síndrome rupturistas. Es más, en un programa de intervención de tres meses con un ejercicio moderado se observa una disminución de la expresión de este gen. (figura 2). Podemos concluir, por tanto, que el gen EGR1 puede ser un buen biomarcador del síndrome rupturista.

Figura . Proceso seguido en la búsqueda de biomarcadores. En primer lugar, se han analizado miles de genes y se ha encontrado una expresión diferente de 35 genes. Cada columna muestra un donante, cada fila muestra un gen y la intensidad de los colores marca el nivel. Posteriormente, la validación de los resultados obtenidos en otra cohorte ha permitido confirmar que el nivel de ruido del gen EGR1 es alto entre las frágiles. Por último, hemos visto que con un programa de intervención disminuye la expresión del gen EGR1. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Importancia del sistema inmunológico

Como se ha comentado anteriormente, el proceso de envejecimiento conlleva un aumento de la vulnerabilidad. En muchas ocasiones, las personas mayores responden más débilmente a las agresiones externas como consecuencia de errores u omisiones en el sistema inmunológico. Por tanto, el siguiente objetivo del proyecto ha sido el estudio de los linfocitos T, necesarios para la respuesta del sistema inmunológico. Se sabe que con la edad los linfocitos T, al igual que las células de otros tejidos del cuerpo, se convierten en senescentes, es decir, disminuyen su actividad y rendimiento. Sin embargo, siguen siendo aspectos desconocidos del envejecimiento del sistema inmunológico, como las diferencias entre los tipos de linfocitos T y las características de las personas mayores de noventa años.

En esta tesis se han analizado los principales tipos de linfocitos T de donantes adultos y ancianos: CD8 o citotóxicos, y CD4 o acompañantes. Los análisis realizados muestran que no todos los linfocitos T envejecen por igual. El porcentaje de linfocitos senescentes CD8 T en sangre va aumentando con la edad, pero los linfocitos CD4 T no hacen lo mismo. En el caso de estas últimas, el porcentaje es inferior en general, y aunque crece en las primeras décadas de la vejez, el porcentaje de células senescentes es menor en las personas mayores de noventa años (figura 3). Por tanto, hay que destacar que también se ha encontrado una característica diferencial de las personas que superan la esperanza de vida.

Figura . Envejecimiento del sistema inmunitario. El porcentaje de linfocitos senescentes CD8 T crece con la edad. El porcentaje de linfocitos senescentes CD4 T es menor en los mayores de noventa años. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Vesículas extracelulares implicadas en el proceso de envejecimiento

La comunicación intercelular es fundamental para la coordinación y funcionamiento del organismo. Se produce tanto en procesos fisiológicos como patológicos y el envejecimiento no es una excepción. Estudios anteriores han demostrado que el envejecimiento produce cambios en la comunicación intercelular. El cambio mejor descrito es el aumento de moléculas de inflamación, donde numerosas células segregan más moléculas de inflamación de las necesarias, afectan a las células receptoras de estas señales y el proceso se cronifica. Pero hay más que un mecanismo de comunicación intercelular, y hay un mecanismo que todavía no se ha investigado casi en el proceso de envejecimiento, el que hacen las vesículas extracelulares.

Las vesículas extracelulares son partículas que son eliminadas de forma controlada por las células. Estas esferas rodeadas de membranas transportan una gran variedad de lípidos, proteínas y moléculas de ARN que influirán en la célula receptora. La comunicación intercelular a través de las vesículas era desconocida hasta hace poco. Debido a su reducido tamaño (50 nanómetros y 1 micrómetro de diámetro), la mayoría de los aparatos de laboratorio utilizados para el análisis celular no detectan vesículas. Además, en un principio se pensó que las vesículas eran “basura” expulsadas por las células y fueron menospreciadas.

Desde que se vio que cumplen una función comunicativa, los avances técnicos han permitido publicar durante la última década miles de estudios científicos sobre vesículas extracelulares. En ellas han visto cómo las vesículas participan en la mayoría de los procesos biológicos. Sin embargo, como ya se ha mencionado anteriormente, y dado que aún no se sabe cuál es su papel en el proceso de envejecimiento, en esta tesis se han realizado investigaciones al respecto. Se han procesado muestras de sangre de donantes adultos y mayores, aislando vesículas y su influencia en tres procesos diferentes relacionados con el envejecimiento: activación de los linfocitos T, osteogénesis y miogénesis. Para la experimentación, las células crecen in vitro y se añaden las vesículas. A continuación se procede a la estimulación celular y por último se analiza la incidencia vesicular (figura 4).

Figura . Representación esquemática de experimentos con vesículas extracelulares aisladas de la sangre. Se muestra una visión general de las placas del laboratorio (96 pozos arriba) y los detalles de un pozo (abajo). En la figura final se representa la máquina llamada citómetro de flujo utilizada para realizar los análisis. Ed. Ainhoa Alberro Garitano con la aplicación BioRender.

En relación con los resultados del apartado anterior se ha investigado la activación de linfocitos T. Los resultados muestran que las vesículas influyen en la activación de los linfocitos CD8 y CD4 T e incluso existen diferencias en función de la edad. Las vesículas aisladas de los donantes jóvenes favorecen la activación celular y este efecto va disminuyendo con la edad. A continuación se ha investigado la osteogénesis y la miogénesis. Se trata de procesos de diferenciación celular dañados en el envejecimiento que afectan a la osteoporosis (pérdida de masa ósea) y sarcopenia (pérdida de masa ósea), respectivamente. Los experimentos realizados han permitido deducir que las vesículas favorecen la osteogénesis y la miogénesis. Además, se ha detectado un efecto más débil de las vesículas aisladas de las personas mayores.

Cabe destacar que las vesículas extracelulares aisladas de la sangre cumplen varias funciones. De hecho, en la sangre hay vesículas secretadas por diferentes tipos de pacientes. Millones de mensajes viajan por los vasos sanguíneos llevando cada uno un mensaje de su célula transmisora en busca de su receptor específico (figura 5). Por ejemplo, algunas vesículas sanguíneas afectan sólo a los linfocitos T, y otras sólo a las células. Además, los resultados obtenidos en este trabajo indican que la influencia vesicular varía en función de la edad del donante, es decir, que el mensaje enviado cambia.

Sacar conclusiones, plantear nuevos objetivos y seguir investigando

Como se ha visto, el envejecimiento es un proceso complejo en el que intervienen diversas variables. En este trabajo hay que seguir describiendo las variables estudiadas y las demás que intervienen en el proceso de envejecimiento, para lograr una comprensión completa del proceso y un envejecimiento saludable. El camino es largo, pero estamos un par de pasos más cerca.

Figura . El sistema de circulación permite la comunicación entre tejidos distantes. Las vesículas extracelulares viajan junto con otras células y moléculas por la sangre hasta el tejido diana. En consecuencia, al recibir una muestra de sangre se obtienen las vesículas que están viajando al sistema de circulación en ese momento concreto. Ed. Ainhoa Alberro Garitano con la aplicación BioRender.

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