Décrire le processus de vieillissement pour un vieillissement sain

2022/07/11 Ainhoa Alberro Garitano - Biologia Molekularreko eta Biomedikuntzako doktoreaBiodonostiako Esklerosi Anizkoitzaren Unitateko ikertzailea Iturria: Elhuyar aldizkaria

Figure . Représentation schématique des changements dans la capacité fonctionnelle à mesure que l'âge augmente. En raison du stress clinique, les personnes en bonne santé peuvent développer le syndrome de rupture. Identifier ces personnes et mener des interventions efficaces nous permettrait d’éviter la dépendance. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Le vieillissement est universel et progressif. C'est aussi un processus hétérogène, ce qui en fait un processus très différent. Nous définissons le vieillissement comme un ensemble de changements que notre corps subit au fil du temps et qui entraînent une perte de capacité fonctionnelle, ainsi qu’une plus grande vulnérabilité aux maladies et aux agressions extérieures. Les progrès médicaux et l’amélioration générale de la qualité de vie des dernières décennies ont permis d’augmenter considérablement l’espérance de vie. Mais le nombre d'années que nous vivons n'a pas augmenté de même. Donc, nous vivons plus, mais pas mieux. En conséquence, comme le montrent les études réalisées par l'Organisation mondiale de la santé, le processus du vieillissement et la dépendance XXI. Ils sont l'un des principaux défis du XXe siècle. L'objectif de cette thèse de doctorat a été de décrire les caractéristiques biologiques du processus de vieillissement pour réduire la dépendance et promouvoir un vieillissement sain.

Biomarqueurs du syndrome de fragilité

La fragilité est un syndrome lié à l'âge. Il se caractérise par la perte de la réserve fonctionnelle, la diminution de la capacité adaptative des systèmes physiologiques et l'augmentation de la vulnérabilité. En d’autres termes, lorsque les gens passent d’un état de santé à un risque d’être dépendants, nous disons qu’ils souffrent du syndrome rupturiste (figure 1). Identifier le syndrome de fragilité est essentiel pour prendre des mesures et essayer d'éviter la dépendance future. Cependant, jusqu'à présent, il n'a pas été possible de trouver un moyen efficace de détecter ce syndrome. Plusieurs tests et tests fonctionnels ont été proposés qui n'identifient pas toutes les personnes fragiles.

Pour compléter les instruments disponibles et obtenir de meilleurs résultats, cette thèse a cherché des biomarqueurs du syndrome rupturiste. En d’autres termes, des molécules qui peuvent être utiles pour identifier la fragilité dans les échantillons biologiques des donneurs ont été analysées. Ce travail recueille le sang des personnes âgées et des leucocytes. l’expression des gènes des globules blancs a été analysée. Des différences ont été constatées entre les donneurs en bonne santé et les donneurs fragiles et, en particulier, un haut degré de vieillissement du gène EGR1 a été constaté chez les personnes atteintes du syndrome de rupture. De plus, dans un programme d'intervention de trois mois avec un exercice modéré, on observe une diminution de l'expression de ce gène. (figure 2). Nous pouvons donc conclure que le gène EGR1 peut être un bon biomarqueur du syndrome rupturiste.

Figure . Processus suivi dans la recherche de biomarqueurs. Premièrement, des milliers de gènes ont été analysés et on a trouvé une expression différente de 35 gènes. Chaque colonne montre un donneur, chaque ligne montre un gène et l'intensité des couleurs marque le niveau. Par la suite, la validation des résultats obtenus dans une autre cohorte a permis de confirmer que le niveau de bruit du gène EGR1 est élevé parmi les fragiles. Enfin, nous avons vu qu'avec un programme d'intervention, l'expression du gène EGR1 diminue. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Importance du système immunitaire

Comme on l'a déjà dit, le processus de vieillissement entraîne une vulnérabilité accrue. Souvent, les personnes âgées répondent plus faiblement aux agressions extérieures à la suite d'erreurs ou d'omissions dans le système immunitaire. L'objectif suivant du projet a donc été l'étude des lymphocytes T, nécessaires à la réponse du système immunitaire. On sait qu’avec l’âge, les lymphocytes T, comme les cellules d’autres tissus du corps, deviennent des senescents, c’est-à-dire qu’ils diminuent leur activité et leurs performances. Cependant, ils restent des aspects inconnus du vieillissement du système immunitaire, tels que les différences entre les types de lymphocytes T et les caractéristiques des personnes âgées de plus de 90 ans.

Dans cette thèse, les principaux types de lymphocytes T des donneurs adultes et âgés ont été analysés : CD8 ou cytotoxiques, et CD4 ou accompagnants. Les analyses réalisées montrent que tous les lymphocytes T ne vieillissent pas de la même manière. Le pourcentage de lymphocytes senescents CD8 T dans le sang augmente avec l'âge, mais les lymphocytes CD4 T ne font pas de même. Dans le cas de ces dernières, le pourcentage est généralement inférieur, et bien qu’il augmente au cours des premières décennies de la vieillesse, le pourcentage de cellules senescentes est inférieur chez les personnes âgées de plus de 90 ans (figure 3). Il faut donc souligner qu'il y a aussi une caractéristique différente des personnes qui dépassent l'espérance de vie.

Figure . Vieillissement du système immunitaire. Le pourcentage de lymphocytes senescents CD8 T augmente avec l'âge. Le pourcentage de lymphocytes senescents CD4 T est inférieur dans les années 90. Ed. Ainhoa Alberro Garitano

Vésicules extracellulaires impliquées dans le processus de vieillissement

La communication intercellulaire est essentielle pour la coordination et le fonctionnement de l'organisme. Il se produit aussi bien dans les processus physiologiques que pathologiques et le vieillissement ne fait pas exception. Des études antérieures ont montré que le vieillissement entraîne des changements dans la communication intercellulaire. Le changement le mieux décrit est l'augmentation des molécules d'inflammation, où de nombreuses cellules sécrètent plus de molécules d'inflammation que nécessaire, affectent les cellules réceptrices de ces signaux et le processus est cronifié. Mais il y a plus qu'un mécanisme de communication intercellulaire, et il y a un mécanisme qui n'a pas encore été étudié presque dans le processus de vieillissement, celui qui fait les vésicules extracellulaires.

Les vésicules extracellulaires sont des particules qui sont éliminées de manière contrôlée par les cellules. Ces sphères entourées de membranes transportent une grande variété de lipides, de protéines et de molécules d'ARN qui influenceront la cellule réceptrice. La communication intercellulaire à travers les vésicules était inconnue jusqu'à récemment. En raison de leur petite taille (50 nanomètres et 1 micromètre de diamètre), la plupart des appareils de laboratoire utilisés pour l'analyse cellulaire ne détectent pas de vésicules. En outre, à l’origine, on pensait que les vésicules étaient des « déchets » expulsés par les cellules et méprisés.

Depuis qu’il a été constaté qu’ils remplissent une fonction communicative, les progrès techniques ont permis de publier au cours de la dernière décennie des milliers d’études scientifiques sur les vésicules extracellulaires. Ils ont vu comment les vésicules participent à la plupart des processus biologiques. Cependant, comme on l'a déjà dit, et comme on ne sait pas encore quel est son rôle dans le processus de vieillissement, cette thèse a fait l'objet d'enquêtes. Des échantillons de sang provenant de donneurs adultes et plus âgés ont été traités, isolant les vésicules et leur influence sur trois processus différents liés au vieillissement : activation des lymphocytes T, ostéogenèse et miogenèse. Pour l'expérimentation, les cellules se développent in vitro et les vésicules sont ajoutées. Ensuite, on procède à la stimulation cellulaire et enfin on analyse l'incidence vésiculeuse (figure 4).

Figure . Représentation schématique des expériences avec des vésicules extracellulaires isolées du sang. Une vue d'ensemble des plaques du laboratoire (96 puits ci-dessus) et les détails d'un puits (ci-dessous) sont affichés. La figure finale représente la machine appelée citomètre de flux utilisée pour effectuer les analyses. Ed. Ainhoa Alberro Garitano avec l'application BioRender.

L’activation des lymphocytes T a fait l’objet d’une enquête relative aux résultats du paragraphe précédent. Les résultats montrent que les vésicules influencent l’activation des lymphocytes CD8 et CD4 T et qu’il existe même des différences d’âge. Les vésicules isolées des jeunes donneurs favorisent l'activation cellulaire et cet effet diminue avec l'âge. L’ostéogenèse et la miogenèse ont ensuite été étudiées. Il s’agit de processus de différenciation cellulaire endommagés dans le vieillissement qui affectent l’ostéoporose (perte de masse osseuse) et la sarcopène (perte de masse osseuse), respectivement. Les expériences réalisées ont permis de déduire que les vésicules favorisent l'ostéogenèse et la myogenèse. En outre, un effet plus faible des vésicules isolées des personnes âgées a été détecté.

Il est à noter que les vésicules extracellulaires isolées du sang remplissent plusieurs fonctions. En fait, dans le sang, il y a des vésicules sécrétées par différents types de patients. Des millions de messages voyagent dans les vaisseaux sanguins portant chacun un message de leur cellule émettrice à la recherche de leur récepteur spécifique (figure 5). Par exemple, certaines vésicules sanguines ne concernent que les lymphocytes T et d'autres seulement les cellules. De plus, les résultats obtenus dans ce travail indiquent que l’influence vésiculeuse varie en fonction de l’âge du donneur, c’est-à-dire que le message envoyé change.

Tirer des conclusions, proposer de nouveaux objectifs et poursuivre les recherches

Comme on l'a vu, le vieillissement est un processus complexe impliquant plusieurs variables. Dans ce travail, il faut continuer à décrire les variables étudiées et les autres intervenant dans le processus de vieillissement, afin d’obtenir une compréhension complète du processus et un vieillissement sain. Le chemin est long, mais nous sommes quelques pas plus près.

Figure . Le système de circulation permet la communication entre les tissus distants. Les vésicules extracellulaires voyagent avec d'autres cellules et molécules par le sang jusqu'au tissu cible. Par conséquent, lorsque vous recevez un échantillon de sang, vous obtenez les vésicules qui se déplacent dans le système de circulation à ce moment précis. Ed. Ainhoa Alberro Garitano avec l'application BioRender.

Bibliographie

Clegg, A. Young, J. Iliffe, S.; Olde Rikkert, M.; Rockwood, K. (2013). Frailty in older people. The Lancet, 381(9868): 752–762

Frasca, D. Blomberg, B.B. (2016). Inflammaging decreases adaptive and innate immunitaire responses in mice and humans. Biogerontology, 17(1): 7–19.

Global Health Observatory data repository. Life expectancy and Healthy life expectancy. Data by WHO region. http://onuci .who.int/gho/data/view.main.SDGbankLEXREGv?lang=en

López, Otín Blasco, M. a. Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6): 1194-1217.

Van Niel, G. Angelo, G.D.; Raposo, G. (2018). Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19(4): 213–228.

Vermeiren, S. Vella -Azzopardi, R. Beckwée, D. Habbig, A.K. ; ; ; ; ; Scafoglieri, A. Jansen, B. Bautmans, I. Bautmans, I. Verté, D. Beyer, I.; et al. (2016). Frailty and the Prediction of Negative Health Outcomes: A Métabolique -Analysis. Journal of the American Medical Directors Association, 17(12): 1163.e1-1163.e17

Organisation mondiale de la santé. (2015). World report on ageing and health.