Mikrobioma, bakterioak gutarrak direnean

"Lehen etsaitzat eta kaltegarritzat genituen bakterio eta birus guztiak; orain, badakigu batzuk beharrezkoak ditugula, eta gure parte direla. Hesteetako mikroorganismoak, esaterako, funtsezkoak dira gure gorputzak behar bezala funtziona dezan. Mikroorganismo horiek komunitate bat osatzen dute, mikrobiota, eta haien gene-multzoak, berriz, mikrobioma. Guk organotzat jotzen dugu mikrobioma".

Jose Ramon Bilbaoren hitzak dira horiek. Genetika-irakaslea da EHUn, eta immunogenetika-ikertzailea. Bereziki, zeliakiaren eta diabetesaren immunogenetika ikertzen du; biak ere gaixotasun autoimmuneak dira. Horrez gain, asko daki mikrobiotaz, gure hesteetan bizi diren mikroorganismoez, alegia. Izan ere, mikroorganismo horiek eragin handia dute bi gaixotasun horietan. Baina baita gorputzeko funtzio nagusiekin ere: metabolismoarekin, immunologiarekin eta neurologiarekin. Bilbaoren iritziz, eragin horretaz jabetzeak ikuspegi-aldaketa sakona eragin du medikuntzan.

Mikrobiotak gure gorputzean duen garrantziaz oharrarazteko, datu bat nabarmendu du Bilbaok: "Badira ia 15 urte giza genoma sekuentziatu zutela. Gero jakin dugu genoma hori ez dela gure gorputzean dugun DNAren % 10 ere. Gainerakoa gugan bizi diren mikroorganismoen DNA da". Eta horren zati handi bat mikrobiomari dagokio, Bilbaok organotzat hartzen duen multzo horri.

Jakina, Bilbao ez da mikrobioma organo gisa ikusten duen bakarra; azken urteotan, gero eta zabalduago dago ikuspegi hori. Adibidez, 2012an, " The microbiome as a human organ " (Mikrobioma giza organo gisa) izenburua zuen artikulua argitaratu zen Clinical Microbiology and Infection aldizkari espezializatuan.

Mikrobiologia Klinikoaren eta Gaixotasun Infekziosoen Europako Elkarteak argitaratzen du aldizkaria, eta artikulu horretan egileek gogora ekartzen dute Lurreko hiru bizidun-talde nagusietako zelulek osatzen dutela giza organismoa: eukariotoak, bakterioak eta arkeoak. Haien esanean, bakterioek eremu kolektibo funtzional bat eratzen dute hesteetan: hesteetako mikrobioma. Organotzat hartzen dute, eta, gainerako organoek bezala, bere fisiologia eta patologia dituela esaten dute. Horrez gain, diagnostikoari eta tratamenduari buruz ere aritzen dira artikuluan.

Jose Ramon Bilbao. Genetika-irakaslea da EHUn, eta immunogenetika-ikertzailea. Arg. Ana Galarraga/Elhuyar Zientzia

Mikrobioma, ezinbesteko organoa

Nolanahi ere, ezin ukatu organo berezia dela. 1,5-2 kilo inguru pisatzen ditu, hau da, pertsona heldu baten gibelak adina edo gehiago. Bilbaok beste berezitasun batzuk aipatu ditu: "Gu sortu ginenerako, mikroorganismoek milioika urte zeramatzaten munduan. Hortaz, ez gara gu egokitu bakterioetara, haiek egokitu dira gugana. Eta egokitzeko prozesu ebolutiboan, gauza harrigarriak gertatu dira. Esaterako, gure baitan edo beste animalien baitan bizi diren bakterioen gene-kopurua 300-400 da; ingurunean libre bizi direnena, berriz, 3.000-4.000".

Bilbaoren arabera, horrek esan nahi du gure baitan bizi diren bakterioak ezin direla bakarrik bizi. Hain zuzen, bakterioek komunitateak osatzen dituzte, komunitatea nola osatzen den, halakoa izango da bere aktibitatea. Eta duen aktibitatearen araberakoak izango dira ondorioak osasunean: mesedegarriak ala kaltegarriak.

Alabaina, "antropozentrismoarengatik edo", gure kulturan komunitate horren aurka egin dugula gogorarazi du Bilbaok, gehiegizko higienearekin, antibiotikoekin... "Ez dugu hartzen lagun modura; kulturalki, etsai modura hartu izan dugu. Adibidez, 1960-1970 hamarkaden inguruan, antibioterapia oso ezarrita zegoen, eta orduan pentsatzen zen gizakia gai izango zela inolako mikroorganismorik gabe bizitzeko".

Hala, ikertzaileek germ-free edo inolako mikroorganismorik gabeko animalia-ereduak sortu zituzten, eta ikusi zen haien bizitza oso-oso txarra zela: ohikoak baino gutxiago hazten ziren, tumoreak garatzeko askoz ere joera handiagoa zuten, eta gazteago hiltzen ziren. Bilbaoren hitzetan, "horrek erakusten du gu ez garela jaio planeta honetan bakarrik bizitzeko; bakterio horiek behar gaituzten moduan, guk ere behar ditugu".

Enterococcus faecalis bakterioa infekzio askoren eragilea da. Arg. CDC

Komunitate konplexua

Horrenbestez, ikertzaileek hesteetako komunitatean jarri zuten arreta, eta frogatu dute hiru mota nagusi daudela, hiru enterotipo. Nature aldizkarian argitaratu zen ikerketa hura, 2011, Enterotypes of the human gut microbiome izenburuarekin (Giza hesteetako mikrobiomaren enterotipoak).

Bilbaok azaldu duenez, horretarako, aurrerapen teknologikoa gako izan da. "Ikerketa horietan, espezie batzuk identifikatu dira, baina erdia baino gehiago identifikatu gabe dago. Orain arte mikrobiota edo mikrobioma egin diren azterketen muga izan da in vitro haz daitezkeenak baino ezin zirela ikertu, eta horiek oso gutxi dira. Oraingo teknologiekin, ordea, batez ere sekuentziazio masiboekin, gene guztiak ikusteko aukera dugu, nahiz eta bakterio guztiak ez ezagutu".

Beraz, hesteetako mikroorganismoen genoma sekuentziatuta, jakin dute hiru enterotipo daudela, eta ez direla eremu geografikoen arabera banatzen. Enterotipo bakoitza bakterio-espezie desberdinez osatuta dago, bana hirurek betetzen dituzte funtzio molekular berdinak. Hain justu, hori nabarmendu du Bilbaok: "Osatzen dituzten espezieak desberdinak badira ere, enterotipo guztiek dituzte funtzio biologiko berdinak: proteinen katabolisia, ATP-sintesia, energia-ekoizpena..."

Horrek aintzat hartzeko moduko ondorioak dituela ohartarazi du Bilbaok: "Esate baterako, mikrobioman eragin nahi badugu terapia egiteko, edo eraldatu nahi baduzu, kontu handiz egin behar dugu, pertsona batengan eta beste batengan erabili ahal ditzakegun espezieak ez dute zertan berak izan, osatu edo leheneratu nahi dugun funtzioa espezie desberdinen esku egon daitekeelako".

Sekuentziazio masiboari esker, asko aurreratu dute ikertzaileek, bizidun-multzo handien gene guztiak denbora gutxian ezagutzeko aukera baitute. Arg. Maggie Bartlett/NHGRI

Ikuspegi berri horrek, funtzioetan oinarritzeak eta ez espezieetan, bide berri bat ireki du mikrobioman oinarritutako terapietan. Hala ere, bide hori oraindik hastapenetan dago; horregatik, "zuhurtziaz jokatu" behar dela uste du Bilbaok: "Momentu batean, pentsatu zen mikrobioma-transplanteak aukera ona izan zitekeela hesteetako asaldura batzuk, hala nola hanturak, tratatzeko. Eta ikusi da oso-oso arriskutsua dela".

Nonbait, hasieran uste zutena baino askoz ere konplexuagoa da oreka lortzea, kasu bakan batzuetan emaitzak onak izaten ari diren arren, adibidez, beherako larriak eragiten dituen Clostridium difficile bakterioaren aurka.

Zailtasunak zailtasun, gero eta ikerketa gehiago egiten ari dira, jakiteko zer parte-hartze duen mikrobiomak metabolismoan, eta, besteak beste, obesitatea ulertzeko pausoak ematen ari dira bide horri jarraituta. Esaterako, 2012an Journal of Clinical Gastroenterology aldizkarian, " The intestinal microbiota and obesity " artikulua argitaratu zen. Ikerketa hartan, erakutsi zuten pertsona argalen eta gizenen mikrobiomak oso desberdinak direla elkarren artean.

Are gehiago, ikertzaileek mikroorganismorik gabeko saguak infektatu zituzten batzuen eta besteen bakterioekin, eta ikusi zuten pertsona gizenen hesteetan nagusi diren bakterioak (Firmicutes familiakoak, hain zuzen) jaso zituzten saguek gantz gehiago metatzen zutela gorputzean besteak baino, nahiz eta denek dieta berdina zuten. Oraindik galdera asko erantzunik gabe badituzte ere, pixkanaka ari dira batzuen batzuk argitzen.

Immunitate-sistemaren irakasle

Hesteetako mikroorganismoen genoma sekuentziatuta, jakin dute hiru enterotipo daudela, eta ez direla eremu geografikoen arabera banatzen. Arg. Daniel Kulinski/CC BY NC ND

Mikrobiomak immunitate-sistemarekin duen erlazioa ezagutzeko ere pauso garrantzitsuak ematen ari dira. Bilbaok gogorarazi duenez, immunitate-sistema da minbiziaren aurka dugun "armarik garrantzitsuena", eta haren heziketan mikrobiomak oso parte-hartze handia duela nabarmendu du.

"Mikroorganismoen antigenoek immunologia-sistema kitzikatzen dute, eta kitzikapen horrek moldatzen du zer erantzun izango duen kinada batzuen eta besteen aurrean", azaldu du Bilbaok. Oro har, erantzuna bi eratakoa izan daiteke: onartzea edo kontra egitea. Baina gauzak ez dira hain sinpleak: "Erabaki hori ez dago beti antigenoaren baitan; inguruneak erantzunean eragiten du, eta ingurunean mikrobioak egon ala ez, erantzuna aldatu egiten da".

Hesteetako mikroorganismoek hain eragin handia izatea ez da hain harrigarria kontuan izaten badugu gure gorputzak kanpoko ingurunearekin duen elkarreragin handiena hesteen bidez dela. Eta antigeno berriekin izaten dugun lehen kontaktua ere hor gertatzen da, hesteetan. Hortaz, mikrobiomaren eginkizunetako bat horixe da Bilbaoren ustez: immunologia-sistema kitzikatzea eta erne atxikitzea.

Beste eginkizun bat lekua hartzea da. Hain zuzen, mikrobiomari esker, hesteak hartuta daude, eta txoko ekologiko bat beteta dagoenean, oso zaila da beste bakterio batzuek kolonizatzea.

Hesteetako zelulak, hanturaren aurkako erantzuna erakusten. Arg. S. Fagarasan/Science

Hala ere, infekzio-arriskua badagoela onartu du Bilbaok: "Izan ere, mikrobioma osatzen duten bakterioek oso gene gutxi dituzte, oso zaurgarriak dira. Hortaz, egoera Amazoniaren parekoa da: espezieen aniztasuna aintzat hartuta oso aberatsa da, baina bat desagertuz gero, oreka galdu egiten da, eta oreka hori leheneratzea ikaragarri zaila da. Gauza bera gertatzen zaio mikrobiomari". Horregatik da hain garrantzitsua orekari eustea.

Akatsa erantzunean dago

Gaixotasun autoimmuneak ikertzen dituenez, haiei buruzko aipamena ere egin du Bilbaok: "Immunitate-sistemaren heziketa gako da zenbait egoeraren aurrean izango dugun erantzuna moldatzeko. Eta gaixotasun autoimmuneetan, bai zeliakian, bai diabetesean, baita beste hainbatetan ere, akatsa ez dago organoan. Hau da, zeliakiaren kasuan, gaizki dagoena ez dira hesteak, ezta area diabetesean ere, edo artritisaren kasuan, giltzadura. Ez; akatsa immunitate-sisteman dago".

Haren esanean, akats hori gehienetan da erantzun toleratzailearen ezintasuna; alegia, norberaren proteinak edo egiturak onartzeko gai ez izatea. "Horretan, elikadurak eta hesteetatik sartzen diren antigenoen kudeaketa egokiak dute eragin handiena".

Adibide batzuk ere eman ditu: "Hainbat ikerketatan erakutsi dute lotuta daudela elikadura, immunologia-sistemaren erantzuteko gaitasuna, eta etorkizunean gaixotasun autoimmune bat garatzeko arriskua. Esaterako, diabetesa ikertzeko saguetan ikusi da digeritu gabeko soja-proteinak emateak edo behi esnearen albumina emateak azkartu egiten dituela prozesu autoimmuneak. Izan ere, antigeno horiek hesteetatik sartzen dira eta immunologia-sistema nahasten dute. Zergatik gertatzen da hori? Ez direlako ondo kudeatu, mikrobiomak ez dituelako ondo txikitu eta ondo erakutsi, immunologia-sistemak erantzun egokia eman ahal izateko".

Zeliakia duen pertsona baten heste meharraren biopsia. Arg. Ed Uthman/CC BY

Horrekin lotuta dago elikagaiak pixkanaka sartzea haur txikien dietan: "Haurraren gaitasun metabolikoarekin ez ezik, zerikusi handia du immunologia-sistemaren heziketarekin", azaldu du Bilbaok. "Bere mikrobiota garatzen doan heinean, sartu ahal dira antigeno berriak; hala, bere immunologia-sistema prestatzen doa antigeno horien aurrean erantzun egokia izateko". Horrenbestez, dietak eta mikrobiomaren osaerak zerikusi zuzena dute gaixotasun autoimmuneak garatzeko arriskuarekin. Eta, dietan, elikagaiaz gain, beste bi giltzarri daude: zenbat eta noiz.

Azken helburua izango litzateke gaitza sendatzeko aukera izatea, mikrobioman oinarritutako tratamenduen bidez. Alabaina, hori lortzetik oraindik "urruti" daudela aitortu du Bilbaok, pausoak ematen ari diren arren: "Diabetesean, ikusi dute gaitzaren garapena zuzenean erlazionatuta dagoela mikroorganismo jakin batzuekin. Orduan, badirudi prebentziorako posible izango litzatekeela mikroorganismoen komunitatea moldatzea, erantzun tolerantea sustatzeko eta gaitza azaltzea eragozteko". Diabetesa sendatzea, ordea, puska bat urrutiago dago.

Zeliakian ere ari dira ikertzen ildo horretatik: "Oraintxe bertan, Europa mailan ikerketa bat egiten ari dira ikusteko zein den glutena, hau da, zeliakoentzat toxikoa den proteina, lehen aldiz emateko unerik aproposena. Baliteke goizegi ematea kaltegarria izatea, zeliakia izateko arriskua areagotzea, baina litekeena da beranduegi emanda ere gauza bera gertatzea. Beraz, antigeno berri hori ezagutarazteko denbora-tarte aproposa zehaztea komeni zaigu".

Bilbao, dena den, harago doa: "Kontu horretan, mikrobiotak zerikusi handia du: jakingo bagenu prozesu horretan zer bakterio dauden nahastuta, aukera izango genuke haurrei bakterio-populazio egokiak aurrez emateko, eta, hartara, gerora ez lukete arazorik izango antigenoen kudeaketan". Zuhurra da, ordea. Izan ere, beste hau esan du berehala: "Baina hori etorkizuneko kontua da".

Neurologia, ezkutuko erlazioa

Mikrobiotak portaeran duen eragina ikertzen ari dira. Arg. Mark Evans/CC BY

Ikerketa hauek guztiak nahiko berriak badira ere, berrienak, agian, neurologian egindakoak dira. Horien artean, autismoaren eta mikrobiomaren arteko lotura aztertzen duten ikerketak daude, esaterako, berriki Cell aldizkarian argitaratutakoa: " Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders ".

Ikertzaileek izenburuan bertan diotenez, garapen neurologikoaren asaldurekin erlazionatutako anomaliak moldatzeko gaitasuna du mikrobiotak. Hain zuen ere, erakutsi dute autismoarekin lotutako portaerak dituzten saguek akatsak edo desorekak dituztela hesteetako hesian eta mikrobiotan.

Hortik abiatuta, esperimentu hau egin dute: gure hesteetan bizi den bakterio bat, Bacteroides fragilis , eman diete saguei. Eta ikusi dute, horri esker, hesteetako hesia bere onera etortzen dela, mikrobiota orekatu egiten dela, eta portaera-arazoak apaldu egiten direla. Horrez gain, metabolitoetan ere aldaketak gertatzen direla frogatu dute, eta hortik ondorioztatu dute hesteetako bakterio batzuek funtzio garrantzitsuak dituztela metabolismoan, eta garapen neurologikoan eragiten dutela.

Esperimentu hori ez da nahikoa pertsonetan ere gauza bera gerta litekeela pentsatzeko, baina ikerketa gehiago egiten ari dira bide horretan. Bilbaok dioenez, ikerketa horietako askok erakusten dute kanpoko kinadei erantzuteko ahalmenean, hain zuzen ere, autismoa dutenek gabezia azaltzen duten horretan, zerikusi handia duela mikrobiomak.

Giza Mikrobioma Proiektua

Giza Mikrobioma Proiektua Estatu Batuetako Osasun Institutuak (NIH) gidatutako egitasmo bat da. Helburua da gure gorputzean (hesteetan, ahoan, larruazalean, traktu urogenitalean eta arnas aparatuan) bizi diren organismoen dibertsitate genetikoa ezagutzea, eta giza osasunean eta gaixotasunean duten eragina ulertzea.

Arg. -

Hainbat ikerketa-lerro dituzte martxan, eta lortutako datuak denen eskura daude proiektuaren webgunean. Horretarako, gako izan dira sekuentziazio-teknika eta datuak analizatzeko tresna berriak, eta, hain zuen, teknika eta tresna horiek hobetzen jarraitzea da proiektuaren beste helburuetako bat. Horrez gain, alderdi etikoa, legala eta soziala ere aintzat hartu dituzte, eta lortutako datuekin erlazionatuta sor daitezkeen auziak aztertzeko asmoa ere badu proiektuak.

Proiektua 2008an abiatu zen, eta harekin lotutako ehunka artikulu zientifiko argitaratu dira geroztik, horien artean, Nature aldizkariak 2012an izenburuarekin: " Structure, function and diversity of the healthy human microbiome ". Mendebaldeko mikrobioma osasuntsua osatzen duten generoen, entzima-familien eta komunitate-konfigurazioen % 81-99 aurkitu dutela aldarrikatzen dute egileek artikuluan; eta espero dute informazio hori guztia giza mikrobiomaren epidemiologia eta ekologia aztertzeko eta aplikazioak garatzeko baliagarria izango dela.