Microbioma quan els bacteris són fàcils
2014/02/01 Galarraga Aiestaran, Ana - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria
"Abans teníem tots els bacteris i virus com a enemics i nocius, ara sabem que alguns són necessaris i formen part de nosaltres. Per exemple, els microorganismes intestinals són fonamentals per al bon funcionament del nostre cos. Aquests microorganismes formen una comunitat microbiota i els seus grups gènics formen un microbioma. Nosaltres considerem el microbioma com a òrgan".
Són paraules de José Ramón Bilbao. Professor de genètica en la UPV i investigador d'inmunogenética. En particular, investiga la inmunogenética de la celiaquía i la diabetis, totes dues malalties autoimmunes. També sap molt de microbiosis, microorganismes que viuen en el nostre intestí. Aquests microorganismes tenen una gran influència en totes dues malalties. Però també amb les principals funcions del cos: metabolisme, immunologia i neurologia. En opinió de Bilbao, la presa de consciència d'aquesta influència ha suposat un profund canvi d'enfocament en la medicina.
Per a fer notar la importància del microbiota en el nostre cos, Bilbao ha destacat una dada: "Fa gairebé 15 anys que van seqüenciar el genoma humà. Després hem descobert que aquest genoma no és ni el 10% de l'ADN que tenim en el nostre cos. La resta és l'ADN dels microorganismes que viuen en nosaltres". I bona part d'això correspon al microbioma, aquest conjunt que Bilbao considera com a òrgan.
Per descomptat, Bilbao no és l'únic òrgan que veu el microbioma, una visió cada vegada més estesa en els últims anys. Per exemple, en 2012 es va publicar en la revista especialitzada Clinical Microbiology and Infection l'article titulat " The microbiome as a human organ " (El microbioma com a òrgan humà).
Editada per l'Associació Europea de Microbiologia Clínica i Malalties Infeccioses, els autors recorden que l'organisme humà està format per les cèl·lules dels tres principals grups d'éssers vius de la Terra: eucariotes, bacteris i arquejos. Segons ells, els bacteris formen una zona col·lectiva funcional en l'intestí: el microbioma intestinal. Ho consideren un òrgan i, igual que la resta d'òrgans, diuen que té la seva fisiologia i patologia. A més, en l'article es tracten temes com el diagnòstic i el tractament.
El microbioma, un òrgan imprescindible
No obstant això, no pot negar-se que es tracta d'un òrgan especial. Pes entre 1,5 i 2 quilos, és a dir, tant o més com el fetge d'un adult. Bilbao ha assenyalat altres particularitats: "Quan nosaltres creguem, els microorganismes portaven milions d'anys en el món. Per tant, no ens hem adaptat als bacteris, elles s'han adaptat a nosaltres. I en el procés evolutiu d'adaptació han succeït coses sorprenents. Per exemple, el nombre de gens bacterians que viuen en el nostre interior o en el d'altres animals és de 300-400, mentre que els que viuen lliures en el mitjà són de 3.000-4.000".
Segons Bilbao, això significa que els bacteris que viuen en el nostre interior no poden viure soles. De fet, els bacteris formen comunitats, com es forma la comunitat, així serà la seva activitat. Els efectes sobre la salut dependran de la seva activitat: beneficiosos o nocius.
No obstant això, Bilbao ha recordat que "per l'antropocentrisme o", en la nostra cultura hem estat en contra d'aquesta comunitat, amb una higiene excessiva, amb antibiòtics... "No ens acollim com a amics; culturalment ho hem considerat com a enemic. Per exemple, en els anys 1960-1970 l'antibioterapia estava molt implantada, i llavors es pensava que l'home seria capaç de viure sense cap mena de microorganisme".
Així, els investigadors van crear germ-free o models animals sense cap mena de microorganisme, i es va observar que la seva vida era molt dolenta: creixien menys del normal, tenien una tendència molt major a desenvolupar tumors i murían més primerenc. En paraules de Bilbao, "això demostra que nosaltres no hem nascut per a viure només en aquest planeta; com aquests bacteris ens necessiten nosaltres també".
Una comunitat complexa
Així, els investigadors es van centrar en la comunitat intestinal i han demostrat que hi ha tres tipus principals, tres enterotipos. Aquest estudi va ser publicat en la revista Nature en 2011 amb el títol Enterotypes of the human gut microbiome (Enterotipos de microbioma intestinal humà).
Bilbao ha explicat que per a això l'avanç tecnològic ha estat clau. "En aquests estudis s'han identificat algunes espècies, però més de la meitat no estan identificades. Els estudis realitzats fins al moment amb el microbiota o el microbioma han limitat a investigar només aquells que poden créixer in vitro i que són molt pocs. Però amb les tecnologies actuals, sobretot amb seqüències massives, podem veure tots els gens, encara que no coneguem tots els bacteris".
Per tant, seqüenciant el genoma dels microorganismes intestinals, han descobert que existeixen tres enterotipos que no es distribueixen per zones geogràfiques. Cada enterotipo està format per diferents espècies de bacteris, una d'elles compleix les mateixes funcions moleculars. Així ho ha destacat Bilbao: "Encara que les espècies que les componen són diferents, tots els enterotipos tenen les mateixes funcions biològiques: catabolisis de proteïnes, síntesis d'ATP, producció d'energia..."
Bilbao adverteix que això té conseqüències dignes de reconeixement: "Per exemple, si volem influir en el microbioma per a la teràpia, o si vols transformar-ho, hem de fer-ho amb molta cura, perquè les espècies que podem utilitzar en una persona i en una altra no tenen per què ser les mateixes, perquè la funció que volem completar o restaurar pot estar en mans de diferents espècies".
Aquest nou enfocament, basat en funcions i no en les espècies, ha obert un nou camí en teràpies basades en el microbioma. No obstant això, aquest camí segueix en els seus inicis, per la qual cosa Bilbao considera que cal "actuar amb prudència": "En un moment donat es va pensar que el trasplantament de microbioma podia ser una bona ocasió per a tractar algunes alteracions intestinals com les inflamacions. I s'ha vist que és molt perillós".
Sembla ser que l'equilibri és molt més complex del que inicialment es pensava, encara que en alguns casos els resultats estan sent bons, per exemple, contra el bacteri Clostridium difficile, que provoca diarrees greus.
Malgrat les dificultats, cada vegada s'estan realitzant més recerques per a conèixer la participació del microbioma en el metabolisme i, entre altres coses, fer passos per a entendre l'obesitat. Per exemple, en 2012 es va publicar en la revista Journal of Clinical Gastroenterology l'article " The intestinal microbiota and obesitat". En l'estudi es va demostrar que els microbiomas de persones primes i obeses són molt diferents entre si.
És més, els investigadors van infectar ratolins sense microorganismes amb bacteris dels uns i els altres, i van descobrir que els ratolins que recollien bacteris dominants en l'intestí de les persones més obeses, la família Firmicutes, acumulaven més grassa en el cos que la resta, encara que tots tenien la mateixa dieta. A pesar que encara queden moltes preguntes sense resposta, algunes d'elles es van aclarint a poc a poc.
Professor del sistema immunitari
També s'estan fent passos importants per a conèixer la relació del microbioma amb el sistema immunitari. Bilbao ha recordat que el sistema immunitari és l'arma "més important" contra el càncer i ha destacat la gran participació del microbioma en la seva formació.
"Els antígens dels microorganismes exciten el sistema immunològic i aquesta excitació modela la seva resposta davant unes i unes altres estímuls", explica Bilbao. En general, la resposta pot ser: acceptació o oposició. Però les coses no són tan senzilles: "Aquesta decisió no sempre depèn de l'antigen, el mitjà influeix en la resposta i canvia la resposta independentment que hi hagi microbis en el mitjà".
La gran influència dels microorganismes intestinals no és tan sorprenent si tenim en compte que la major interacció del nostre cos amb el mitjà extern és a través de l'intestí. I el primer contacte amb els nous antígens també es produeix en l'intestí. Per tant, una de les funcions del microbioma és precisament aquesta: excitar i mantenir alerta al sistema immunològic.
Una altra funció és la d'ocupar el lloc. De fet, gràcies al microbioma, els intestins estan ingerits i quan un txoko ecològic està ple, és molt difícil colonitzar-los per altres bacteris.
No obstant això, Bilbao reconeix que hi ha risc d'infecció: "De fet, els bacteris que formen el microbioma tenen molt pocs gens, són molt vulnerables. Per tant, la situació és similar a la de l'Amazonía: és molt rica en funció de la diversitat d'espècies, però si un desapareix, es perd l'equilibri i la seva recuperació és extremadament difícil. El mateix li passa al microbioma". Per això és tan important mantenir l'equilibri.
Error en resposta
Bilbao, com a investigadora de malalties autoimmunes, també ha fet referència a elles: "L'educació del sistema immunitari és clau per a adaptar la nostra resposta davant determinades situacions. I en les malalties autoimmunes, tant en la celiaquía com en la diabetis, i en moltes altres, l'error no existeix en l'òrgan. És a dir, en el cas de la celiaquía, la qual cosa està mal no són intestins ni àrees en la diabetis, o en el cas de l'artritis, l'articulació. No, la fallada està en el sistema immunitari".
Segons ell, aquest error és en la majoria dels casos la incapacitat de la resposta tolerant, és a dir, la incapacitat d'acceptar proteïnes o estructures pròpies. "En aquest aspecte, l'alimentació i la correcta gestió dels antígens que entren per l'intestí són els que tenen major influència".
També ha donat alguns exemples: "Diversos estudis han demostrat que l'alimentació, la capacitat de resposta del sistema immunològic i el risc de desenvolupar una malaltia autoimmune en el futur estan relacionats. Per exemple, en els ratolins de recerca en diabetis s'ha observat que l'administració de proteïnes de soia no digerides o albúmina de llet de vaca accelera els processos autoimmunes. Aquests antígens entren per l'intestí i confonen el sistema immunològic. Per què ocorre això? Perquè no s'han gestionat correctament, perquè els microbiomas no s'han reduït bé i s'han mostrat bé perquè el sistema immunològic pugui donar una resposta adequada".
Això té a veure amb la progressiva introducció dels aliments en la dieta dels nens petits: "A més de la capacitat metabòlica del nen, té molt a veure amb l'educació del sistema immunològic", explica Bilbao. "A mesura que la seva microbiota es va desenvolupant, poden incorporar-se nous antígens, de manera que el seu sistema immunològic es va preparant per a tenir una resposta adequada a aquests antígens". Per tant, la dieta i la composició del microbioma estan directament relacionats amb el risc de desenvolupar malalties autoimmunes. I en la dieta, a més de l'aliment, hi ha altres dues claus: quant i quan.
L'objectiu final seria poder curar la malaltia mitjançant tractaments basats en el microbioma. No obstant això, Bilbao ha reconegut que encara estan "lluny" d'aconseguir-ho, a pesar que s'estan fent passos: "En la diabetis han vist que el desenvolupament de la malaltia està directament relacionat amb certs microorganismes. Llavors, sembla que seria possible adaptar la comunitat de microorganismes per a promoure una resposta tolerant i evitar l'aparició de la malaltia". Però la curació de la diabetis està una mica més lluny.
En aquesta línia també s'està investigant en celiaquía: "Ara mateix, a nivell europeu s'està investigant el gluten, la proteïna tòxica per als celíacs, el millor moment per a administrar-la per primera vegada. Pot ser que trigar massa aviat sigui contraproduent, augmentar el risc de celiaquía, però pot succeir el mateix després. Convé, per tant, definir el temps adequat per a donar a conèixer aquest nou antigen".
Bilbao, no obstant això, va més enllà: "En aquest sentit, la microbiosis té molt a veure: si sabéssim quins bacteris es troben barrejades en aquest procés, tindríem l'oportunitat de predir als nens poblacions bacterianes adequades, evitant així problemes posteriors en la gestió d'antígens". Però és prudent. De fet, ha dit immediatament: "Però això és qüestió de futur".
Neurologia, relació oculta
Encara que totes aquestes recerques són relativament noves, les més recents poden ser les realitzades en neurologia. Entre ells es troben estudis que analitzen la relació entre l'autisme i el microbioma, com el publicat recentment en la revista Cell: 'Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders'.
Segons els investigadors en el títol, el microbi és capaç de modelar anomalies relacionades amb alteracions del desenvolupament neurològic. De fet, han demostrat que els ratolins amb comportaments relacionats amb l'autisme presenten errors o desequilibris en la barrera intestinal i en els microbis.
A partir d'aquí, s'ha realitzat el següent experiment: han subministrat als ratolins un bacteri, Bacteroides fragilis, que habita en els nostres intestins. S'ha observat que la barrera intestinal es recupera, s'equilibra la microbiota i es redueixen els problemes de comportament. A més, s'ha comprovat que també es produeixen canvis en els metabòlits, per aquest motiu alguns bacteris intestinals tinguin importants funcions en el metabolisme i que influeixen en el desenvolupament neurològic.
Aquest experiment no és suficient per a pensar que pot ocórrer el mateix en les persones, però s'estan investigant més en aquest camí. Segons Bilbao, molts d'aquests estudis demostren que el microbioma té molt a veure en la capacitat de resposta a les quinades externes, que són precisament les que tenen autisme les que presenten una manca.
Gai honi buruzko eduki gehiago
Elhuyarrek garatutako teknologia
