Microentorno celular: A clave dos avances do medicamento rexenerativo corneal?
2025/06/01 Romo Valera, Cristina - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Rodriguez Astigarraga, Maddalen - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Andollo Victoriano - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Irakaslea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila Iturria: Elhuyar aldizkaria
O medicamento rexenerativo ten como obxectivo a substitución ou rexeneración de células, tecidos ou órganos perdidos por causas diversas. Na última década, este sector sufriu importantes transformacións, xa que se están desenvolvendo terapias modernas e estanse expandindo novos materiais. No caso da córnea déronse pasos significativos ao avanzar o desenvolvemento da terapia con células nai, a impresión 3D, a córnea bioingenierizada, a terapia xénica e os tratamentos con exosomas. Todos eles están a cambiar a maneira de tratar as enfermidades corneales e ofrecendo esperanzas a millóns de persoas con problemas visuais.
Cando falamos de rexeneración da córnea, moitas veces referímonos á substitución de células afectadas, pero hoxe en día na Unión Europea, os transplantes de enxertos de célula nai e membrana amniótico están dispoñibles para o tratamento de enfermidades corneales. Ademais, están a levarse a cabo investigacións e ensaios clínicos que abordan novos métodos e materiais, o que pon de manifesto a necesidade deste ámbito. A combinación de terapia celular e biomateriales e a clarificación da importancia do microentorno abriron o camiño a solucións integradoras que van moito máis alá dos tratamentos tradicionais como os de córnea e transplante.
No centro deste avance, o microentorno celular é un compoñente de vital importancia. Xoga un papel activo e fundamental no éxito das terapias rexenerativas. Crese que a interacción entre as células, os biomateriales e a contorna que as rodea pode ser a base das novas solucións para a rexeneración da córnea, e a iso estanse levando as investigacións actuais. [1]
Córnea, tecido en varias capas
A córnea está organizada en 5 capas con diferentes características e funcións, sendo necesaria a interacción de todos para a súa observación: epitelio, membrana de Bowman, estroma, membrana de Descemet e endotelio (Figura 1).
O epitelio é unha capa externa que protexe ao tecido de ameazas externas. Na base do epitelio atópanse as células nai de epitelio do limbo (LEZA). Estas células migran da base ás capas superiores a medida que as células da superficie vanse escamando para substituír ás células das capas superiores. A membrana de Bowman atópase na parte inferior do epitelio, separando fisicamente o epitelio do estroma inferior. Está formada por unha rede de fibras de colágeno ao azar e é a primeira capa libre de células corneales. O estroma é unha capa que representa o 90% do total da córnea, e a disposición exacta da súa matriz extracelular e queratocitos confire á cornea integridade estrutural e transparencia. A segunda capa acelular corneal, a membrana de Descemet, é a membrana basal do endotelio, implicada no mantemento da homeostasis, estrutura e transparencia da córnea. Por último, atópase o endotelio, formado por células dispostas nunha soa capa. Isto regula a hidratación do tecido, bombeando o exceso de líquido fóra do estroma e mantendo a luminosidade e función da córnea.
Se algunha das capas mencionadas deteriórase, pérdese a súa función e a vista cambaléase. Así, as terapias rexenerativas teñen como obxectivo reparar ou substituír as células danadas nestas capas ata que se abordan problemas relacionados co seu microentorno.
Microentorno celular clave para o destino
O microentorno das células é un campo que ten en conta todos os elementos físicos que rodean a unha célula e todos os sinais secretos. Estes elementos inflúen no comportamento das células e o medio ambiente que producen é necesario para que estas sobrevivan. No caso das células nai, sábese que se atopan en determinados nichos de tecido, necesarios para manter as condicións dos mesmos para o seu mantemento. [2] Na córnea, o nicho das células nai do limbo esclerocorneal mostra claramente a influencia do microambiente na función celular. O nicho de limbo ofrece un microentorno moi regulado, protector e especializado para células nai epitelio de limbo (LEZA) que proporciona sinais bioquímicos, soporte estrutural e estímulos físicos para manter o potencial de rexeneración.
A partir da matriz extracelular do nicho, como as lamininas e os colágenos que son compoñentes, ofrecen soporte para regular e reter a actividade das células nai. Os factores de crecemento, como o VEGF e o TGF, aseguran que as células nai mantéñanse indiferenciadas e estean dispostas a responder ante as lesións. As forzas mecánicas, como o parpadeo ou a rixidez do substrato circundante, tamén axudan a regular as células nai.
Así, se o microentorno cambia por inflamación, enfermidade ou idade, non é capaz de manter unha rexeneración sa. Por tanto, é evidente que as terapias de córnea efectivas non só deben substituír ás células, senón tamén rexenerar ou rexenerar o microentorno. [1,3]
Solucións para a rexeneración da córnea que teñan en conta o microentorno: Terapias celulares, biomateriales e exosomas
O medicamento rexenerativo ha logrado grandes avances nas terapias celulares para a córnea, e ademais da substitución das células, tamén é fundamental o mantemento e a optimización do microentorno. O transplante de células nai de limbo permite restablecer o epitelio corneal e as células nai pluripotentes inducidas permiten a rexeneración dos tecidos sen necesidade de células nai doantes. Ademais, a terapia con células endoteliales evitou os transplantes enteiros, xa que se conseguiu restablecer o endotelio corneal con inxeccións de células. O microentorno celular xoga un papel fundamental na eficacia destas terapias xa que os biomateriales, soportes ou sinais bioquímicos incorporadas facilitan a integración e supervivencia das células. Os exosomas derivados de células nai ofrecen unha alternativa menos invasiva, xa que tentan modular a rexeneración do tecido sen necesidade de utilizar enxertos de tecido ou células. Estes avances permiten transformar as terapias celulares no tratamento das enfermidades corneales, mellorando a rexeneración do tecido ocular e reducindo a dependencia dos transplantes tradicionais (Figura 2).
A terapia celular abre novas vías de tratamento de enfermidades e defectos corneales
O transplante de LEZA para o epitelio é unha solución transformadora para as persoas con discapacidade de células nai do limbo. O cultivo en laboratorio destas células nai, así como o transplante no ollo, contribúe á renovación da superficie epitelial corneal, evitando a inflamación e as cicatrices. No estroma, o transplante de queratocitos permite a restitución de cicatrices e o restablecemento da integridade estrutural da córnea. Por último, no caso do endotelio, a inxección de células endoteliales sementadas na cámara frontal do ollo demostrou que se restablece a función de bombeo esencial que mantén a hidratación e a luminosidade. Así pois, resulta evidente a eficacia dos tratamentos específicos para as capas córneas cando se combinan con estratexias que teñen en conta a contorna circundante.
Biomateriales ampliando o catálogo de medicamento rexenerativo
Ademais das terapias celulares, os biomateriales son a clave do medicamento rexenerativo actual e actúan como soportes ou transportes que axudan á supervivencia, integración e funcionamento das células trasplantadas. Poden ser naturais, sintéticos ou unha combinación de ambos e están deseñados para replicar as únicas propiedades da córnea, como a transparencia, a resistencia mecánica e a compatibilidade biolóxica.
A membrana amniótico humana ou láminas ou adhesivos de fibrina utilízanse habitualmente como medio de soporte destas células no transplante de LEZA. Estes biomateriales, ademais de fomentar a retención e o crecemento celular, contribúen á redución e cicatrización da inflamación mediante a intervención no microentorno do epitelio.
Os biomateriales naturais ou sintéticos en forma de hidrogel, como colágenos, gelatinas, fibrocas de seda, PEGs ou hidrogeles baseados en matrices extracelulares descelarizadas, teñen como obxectivo imitar as propiedades da matriz extracelular. [4-12] Estes materiais pódense axustar para detectar a rixidez mecánica do nicho de limbo e a composición bioquímica, para guiar o comportamento das células e garantir unha axeitada integración. Por outra banda, tamén se están deseñando biomateriales capaces de liberar factores de crecemento ou antiinflamatorios, o que incide de forma activa no microentorno que mellorará a rexeneración do tecido. Por exemplo, os soportes que replican a suavidade do limbo poden axudar a manter as LEZA indiferenciadas, mentres que os soportes máis ríxidos poden promover a diferenciación celular cando sexa necesario.
As pequenas vesículas extraídas das células, o futuro das terapias rexenerativas
Os exosomas son pequenas vesículas liberadas polas células que transportan proteínas, ARN e outras moléculas mediante o envío de sinais reparadoras ás células afectadas. A diferenza do transplante celular tradicional, as terapias con exosomas teñen como obxectivo afectar ao microentorno para potenciar os mecanismos de curación intrínsecos do tecido.
Os exosomas derivados de células nai poden reducir a inflamación, estimular a reparación dos tecidos e mellorar a supervivencia das células. Este enfoque pode simplificar o proceso de tratamento ata que se eviten as complexidades dos cultivos celulares ou dos transplantes e aprovéitense das propiedades de renovación celular.
E para o futuro, que?
Con todo, a terapia rexenerativa para córnea ten retos de face ao futuro.
Por unha banda, segue sendo urxente a estandarización dos protocolos de cultivo e transplante celular. Tamén segue sendo un obstáculo garantir a supervivencia e a funcionalidade das células trasplantadas a longo prazo, especialmente cando existe a posibilidade de que se produza un rexeitamento inmunolóxico.
O carácter dinámico do microentorno corneal incorpora unha nova capa de complexidade. A inflamación crónica ou fibrosis poden crear unha contorna contraria que impida o éxito da rexeneración. Para facer fronte a estes retos é necesario un enfoque global que combine terapia celular, biomateriales e sinais específicos para a modulación do microentorno.
Por tanto, a exitosa rexeneración da córnea, ademais de substituír ás células, esixe unha visión integrada que responda ao microentorno, aos soportes celulares e aos sinais biolóxicos que guían o comportamento. A combinación destes elementos non só permite a aparición de terapias eficaces, senón tamén permanentes.
En definitiva, o microentorno corneal é máis que un campo pasivo para a actividade celular, un regulador activo e imprescindible da rexeneración. Comprender a súa complexidade e ser capaz de reproducila son a base do medicamento rexenerativo actual.
Bibliografía
1.Suanno, G. et ao. 2024. “Cell therapy in the cornea: The emerging role of microenvironment”. Prog Retin Eye Res 102, 101275.
2.Birbrair, A. & Frenette, P. S. 2016. “Niche heterogeneity in the bone marrow”. Ann N E Acad Sci 1370, 82–96.
3.Genna, V. G., Maurizi, E., Rama, P. & Pellegrini, G. 2025. “Biology and medicine on ocular surface restoration: Advancements and limits of limbal stem cell deficiency treatments”. Ocul Surf 35, 57–67.
4.Fernandés-Cunha, G. M. et ao. 2022. “Supramolecular host-guest hyaluronic acid hydrogels enhance corneal wound healing through dynamic spatiotemporal effects”. Ocular Surface 23.
5.Le, E. P. et ao. 2019. “Facile fabrication of superporous and biocompatible hydrogel scaffolds for corneal periphery”. Colloids surf B Biointerfaces 175.
6.Tang, Q. et ao. 2022. “Exosomes-loaded thermosensitive hydrogels for corneal epithelium and stroma regeneration”. Biomateriales 280.
7.Feng, L. et ao. 2021. “Thermo-Gelling Dendronized Chitosans as Biomimetic Scaffolds for Corneal Tissue Engineering”. ACS Appl Mater Interfaces 13.
8.McTiernan, C. D. et ao. 2020. “LiQD Cornea: Prol-regeneration collagen mimetics as patches and alternatives to corneal transplante”. Sci adv 6.
9.Chen, F., Lle, P. Fernandés-Cunha, G. M., Hürshorn, S. O gran C. & Myung, D. 2020. “Bio-orthogonally crosslinked hyaluronate-collagen hydrogel for suture-free corneal defect repair”. Biomateriales 255.
10.Li, M. et ao. 2023. “T.E.S.T.” hydrogel bioadhesive assisted by corneal cros-linking for in situ sutureless corneal repair. Bioact Mater 25.
11.Sharifi, S. et ao. 2021. “Tuning gelatin-based hydrogel towards bioadhesive ocular tissue engineering applications”. Bioact Mater 6.
12.Sani, E. S. et ao. 2019. “Sutureless repair of corneal inxuries using naturally derived bioadhesive hydrogels”. Sci Adv 5.
Gai honi buruzko eduki gehiago
Elhuyarrek garatutako teknologia
