Micro-environnement cellulaire: la pierre angulaire des progrès de la médecine régénérative cornéenne?
2025/06/01 Romo Valera, Cristina - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Rodriguez Astigarraga, Maddalen - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Andollo Victoriano - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Irakaslea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila Iturria: Elhuyar aldizkaria
La médecine régénérative vise à remplacer ou à régénérer des cellules, des tissus ou des organes perdus en raison de causes diverses. Au cours de la dernière décennie, ce domaine a subi des transformations significatives, avec le développement de thérapies modernes et la diffusion de nouveaux matériaux. Dans le cas de la cornée, des progrès significatifs ont été réalisés dans le développement de la thérapie par cellules souches, de l'impression 3D, de la bioingénierie de la cornée, de la thérapie génique et des traitements par exosome. Tous ces facteurs modifient la façon dont les maladies cornéennes sont traitées et donnent de l'espoir à des millions de malvoyants.
Lorsque nous parlons de régénération de la cornée, nous représentons souvent le remplacement des cellules endommagées, mais aujourd'hui, dans l'Union européenne, les greffes de greffe de cellules souches et de membrane amniotique sont disponibles pour le traitement des maladies de la cornée. En outre, un certain nombre d'études et d'essais cliniques portant sur de nouvelles méthodes et de nouveaux matériaux sont en cours, ce qui met en évidence la nécessité dans ce domaine. La combinaison de la thérapie cellulaire et des biomatériaux et la clarification de l'importance du microenvironnement ont ouvert la voie à des solutions intégratrices qui vont bien au-delà des traitements traditionnels (transplantations cornéennes, par exemple).
Au cœur de cette avancée, le micro-environnement cellulaire est un composant d'une importance vitale. Il joue un rôle actif et essentiel dans le succès des thérapies régénératrices. L'interaction entre les cellules, les biomatériaux et l'environnement qui les entoure est considérée comme la base de nouvelles solutions pour la régénération de la cornée, et c'est à cela que s'orientent les recherches actuelles. [1]
Cornée, tissu organisé en plusieurs couches différentes
La cornée est organisée en 5 couches avec des caractéristiques et des fonctions différentes, et l'interaction de tous est nécessaire pour voir: l'épithélium, la membrane de Bowman, le stroma, la membrane de Descemet et l'endothélium (Figure 1).
L'épithélium est la couche extérieure qui protège le tissu contre les menaces extérieures. À la base de l'épithélium se trouvent les cellules souches épithéliales du limbe (LEZA). Ces cellules migrent de la base vers les couches supérieures au fur et à mesure que les cellules de la surface se descellent pour remplacer les cellules des couches supérieures. La membrane de Bowman est située dans la partie inférieure de l'épithélium et sépare physiquement l'épithélium et le stroma sous-jacent. Il est composé d'un réseau de fibres de collagène organisées aléatoirement et est la première couche sans cellules de la cornée. Le stroma est une couche qui constitue 90% de la cornée totale, et l'organisation précise de sa matrice extracellulaire et de ses kératocytes donne à la cornée l'intégrité structurelle et la transparence. La deuxième couche acellulaire de la cornée, la membrane de Descemet, est la membrane basale de l'endothélium, impliquée dans le maintien de l'homéostasie, de la structure et de la transparence de la cornée. Enfin, il y a l'endothélium, composé de cellules organisées en une seule couche. Cela régule l'hydratation des tissus en pompant l'excès de liquide hors du stroma et en maintenant la clarté et la fonction de la cornée.
Si l'une des couches ci-dessus est endommagée, sa fonction peut être perdue et la vision peut être compromise. Ainsi, les thérapies régénératives visent à réparer ou à remplacer les cellules endommagées dans ces couches tout en traitant les problèmes liés à leur microenvironnement.
Micro-environnement cellulaire clé pour le destin
Le microenvironnement cellulaire est une zone qui prend en compte tous les éléments physiques et les signaux sécrétés qui entourent une cellule. Ces éléments influencent le comportement cellulaire et l'environnement qu'ils créent est nécessaire à la survie des cellules. Dans le cas des cellules souches, on sait qu'elles se trouvent dans certaines niches des tissus nécessaires à leur entretien pour maintenir leurs conditions. [2] Dans la cornée, la niche de cellules souches du limbe scléro-cornéen montre clairement l'effet potentiel du microenvironnement sur la fonction cellulaire. La niche de limbo offre un microenvironnement hautement réglementé, protecteur et spécialisé pour les cellules souches épithéliales de limbo (LEZA), fournissant des signaux biochimiques, un soutien structurel et des stimulations physiques pour maintenir le potentiel de régénération.
En observant la matrice extracellulaire de la niche, comme les laminines et le collagène qui en sont les composants, ils permettent de réguler l'activité des cellules souches et de les retenir. Les facteurs de croissance, tels que le VEGF et le TGF, assurent que les cellules souches restent non différenciées et sont prêtes à répondre aux blessures. Les forces mécaniques telles que le clignotement ou la rigidité du substrat environnant contribuent également à la régulation des cellules souches.
Ainsi, si le microenvironnement change en raison d'une inflammation, d'une maladie ou de l'âge, il est incapable de maintenir une régénération saine. Il est donc clair que des thérapies cornéennes efficaces doivent non seulement remplacer les cellules, mais aussi restaurer ou régénérer le microenvironnement. [1,3]
Solutions de régénération de la cornée prenant en compte le microenvironnement: Thérapies cellulaires, biomatériaux et exosomes
La médecine régénérative a fait de grands progrès dans les thérapies cellulaires pour la cornée, qui sont essentielles non seulement pour le remplacement des cellules, mais aussi pour l'entretien et l'optimisation du microenvironnement. La greffe de cellules souches limbiques permet la restauration de l'épithélium cornéen et les cellules souches pluripotentes induites permettent la régénération des tissus sans besoin de cellules souches donneuses. En outre, la thérapie avec des cellules endothéliales a permis d'éviter des transplantations complètes en réussissant à inverser l'endothélium cornéen par des injections cellulaires. Le microenvironnement cellulaire joue un rôle essentiel dans l'efficacité de ces thérapies, car les biomatériaux ajoutés, les supports ou les signaux biochimiques facilitent l'intégration et la survie des cellules. Les exosomes dérivés des cellules souches offrent une option moins invasive en tentant de moduler la régénération tissulaire sans l'utilisation de greffes de tissus ou d'injections de cellules. Ces avancées permettent aux thérapies cellulaires de transformer le traitement des maladies cornéennes en améliorant la régénération du tissu oculaire et en réduisant la dépendance aux transplantations traditionnelles (Figure 2).
La thérapie cellulaire ouvre de nouvelles voies pour le traitement des maladies et des défauts cornéens
Pour l'épithélium, la greffe de LEZA est une solution de transformation pour les personnes souffrant d'un déficit en cellules souches du limbe. La culture de ces cellules souches en laboratoire et leur transplantation dans l'œil renouvellent la surface épithéliale de la cornée et évitent l'inflammation et les cicatrices. Dans le stroma, la greffe de kératocytes permet de restaurer les cicatrices et de restaurer l'intégrité structurelle de la cornée. Enfin, dans le cas de l'endothélium, l'injection de cellules endothéliales ensemencées dans la chambre antérieure de l'œil a montré une restauration de la fonction de pompage essentielle qui maintient l'hydratation et la luminosité. Ainsi, il est évident que des traitements spécifiques pour les couches cornéennes sont très efficaces lorsqu'ils sont combinés à des stratégies qui tiennent compte de l'environnement environnant.
Les biomatériaux élargissent le catalogue de la médecine régénératrice
En plus des thérapies cellulaires, les biomatériaux sont la pierre angulaire de la médecine régénérative d'aujourd'hui et servent de support ou de transport pour aider les cellules transplantées à survivre, à s'intégrer et à fonctionner. Ils peuvent être naturels, synthétiques ou une combinaison des deux et sont conçus pour reproduire les propriétés uniques de la cornée, telles que la transparence, la résistance mécanique et la compatibilité biologique.
La membrane amniotique humaine ou les films ou adhésifs de fibrine sont couramment utilisés comme support de ces cellules lors de la transplantation de LEZA. Ces biomatériaux, en plus de favoriser la rétention et la croissance cellulaire, aident à réduire l'inflammation et à cicatriser en intervenant dans le microenvironnement de l'épithélium.
Les biomatériaux naturels ou synthétiques sous forme d'hydrogel, tels que le collagène, la gélatine, la soie fibroine, les PEG ou les hydrogels à base de matrices extracellulaires décellularisées, visent à imiter les propriétés de la matrice extracellulaire de stroma. [4-12] Ces matériaux peuvent être ajustés pour simuler la rigidité mécanique et la composition biochimique de la niche du limbo afin de guider le comportement cellulaire et d'assurer une bonne intégration. D'autre part, des biomatériaux capables de libérer des facteurs de croissance ou des agents anti-inflammatoires sont également en cours de conception, ce qui affecte activement le microenvironnement qui améliorera la régénération tissulaire. Par exemple, les supports qui reproduisent la douceur du limbe peuvent aider à maintenir la LEZA non différenciée, tandis que les supports plus rigides favoriseront la différenciation cellulaire si nécessaire.
Les petites vésicules extraites des cellules, l’avenir des thérapies régénératrices
Les exosomes sont de petites vésicules libérées par les cellules qui transportent des protéines, de l'ARN et d'autres molécules, envoyant des signaux réparateurs aux cellules endommagées. Contrairement à la transplantation cellulaire traditionnelle, les thérapies par exosome visent à influencer le microenvironnement afin de promouvoir les mécanismes de guérison propres au tissu.
Les exosomes dérivés des cellules souches peuvent réduire l'inflammation, stimuler la réparation des tissus et améliorer la survie cellulaire. Cette approche peut simplifier le processus de traitement tout en évitant les complexités de la croissance ou de la greffe de cellules et en tirant parti des propriétés de renouvellement cellulaire.
Et pour l'avenir ?
Les thérapies régénératrices pour la cornée, cependant, ont des défis à relever.
D'une part, la standardisation des protocoles de culture cellulaire et de transplantation reste urgente. Assurer la survie et la fonctionnalité à long terme des cellules transplantées reste également un obstacle, en particulier lorsqu'il existe un risque de rejet immunitaire.
La nature dynamique du microenvironnement cornéen ajoute une nouvelle couche de complexité. L'inflammation chronique ou la fibrose peuvent créer un environnement défavorable qui empêchera le succès de la régénération. Pour relever ces défis, il est nécessaire d'adopter une approche globale combinant une thérapie cellulaire, des biomatériaux et des signaux spécifiques pour la modulation du microenvironnement.
Par conséquent, la régénération réussie de la cornée nécessite non seulement le remplacement des cellules, mais aussi une approche intégrée qui réponde au microenvironnement, aux supports cellulaires et aux signaux biologiques qui guident le comportement. La combinaison de ces éléments permet de créer non seulement des thérapies efficaces, mais aussi des thérapies durables.
En résumé, le microenvironnement cornéen est plus qu'un champ passif pour l'activité cellulaire, c'est un régulateur actif et indispensable de la régénération. Comprendre sa complexité et être capable de la reproduire est la base de la médecine régénérative actuelle.
Bibliographie
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