microentorn cel·lular: La clau dels avanços de la medicina regenerativa corneal?
2025/06/01 Romo Valera, Cristina - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Rodriguez Astigarraga, Maddalen - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Andollo Victoriano - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Irakaslea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila Iturria: Elhuyar aldizkaria
La medicina regenerativa té com a objectiu la substitució o regeneració de cèl·lules, teixits o òrgans perduts per causes diverses. En l'última dècada, aquest sector ha sofert importants transformacions, ja que s'estan desenvolupant teràpies modernes i s'estan expandint nous materials. En el cas de la còrnia s'han fet passos significatius en avançar el desenvolupament de la teràpia amb cèl·lules mare, la impressió 3D, la còrnia bioingenierizada, la teràpia gènica i els tractaments amb exosomas. Tots ells estan canviant la manera de tractar les malalties corneals i oferint esperances a milions de persones amb problemes visuals.
Quan parlem de regeneració de la còrnia, moltes vegades ens referim a la substitució de cèl·lules afectades, però avui dia a la Unió Europea, els trasplantaments d'empelts de cèl·lula mare i membrana amniòtica estan disponibles per al tractament de malalties corneals. A més, s'estan duent a terme recerques i assajos clínics que aborden nous mètodes i materials, la qual cosa posa de manifest la necessitat d'aquest àmbit. La combinació de teràpia cel·lular i biomaterials i la clarificació de la importància del microentorn han obert el camí a solucions integradores que van molt més allà dels tractaments tradicionals com els de còrnia i trasplantament.
En el centre d'aquest avanç, el microentorn cel·lular és un component de vital importància. Juga un paper actiu i fonamental en l'èxit de les teràpies regeneratives. Es creu que la interacció entre les cèl·lules, els biomaterials i l'entorn que les envolta pot ser la base de les noves solucions per a la regeneració de la còrnia, i a això s'estan portant les recerques actuals. [1]
Còrnia, teixit en diverses capes
La còrnia està organitzada en 5 capes amb diferents característiques i funcions, sent necessària la interacció de tots per a la seva observació: epiteli, membrana de Bowman, estroma, membrana de Descemet i endoteli (Figura 1).
L'epiteli és una capa externa que protegeix el teixit d'amenaces externes. En la base de l'epiteli es troben les cèl·lules mare d'epiteli dels llimbs (LEZA). Aquestes cèl·lules migren de la base a les capes superiors a mesura que les cèl·lules de la superfície es van escatant per a substituir a les cèl·lules de les capes superiors. La membrana de Bowman es troba en la part inferior de l'epiteli, separant físicament l'epiteli de l'estroma inferior. Està formada per una xarxa de fibres de col·lagen a l'atzar i és la primera capa lliure de cèl·lules corneals. L'estroma és una capa que representa el 90% del total de la còrnia, i la disposició exacta de la seva matriu extracelul·lar i queratocitos confereix a la cornea integritat estructural i transparència. La segona capa acel·lular corneal, la membrana de Descemet, és la membrana basal de l'endoteli, implicada en el manteniment de l'homeòstasi, estructura i transparència de la còrnia. Finalment, es troba l'endoteli, format per cèl·lules disposades en una sola capa. Això regula la hidratació del teixit, bombant l'excés de líquid fora de l'estroma i mantenint la lluminositat i funció de la còrnia.
Si alguna de les capes esmentades es deteriora, es perd la seva funció i la vista es trontolla. Així, les teràpies regeneratives tenen com a objectiu reparar o substituir les cèl·lules danyades en aquestes capes fins que s'aborden problemes relacionats amb el seu microentorn.
microentorn cel·lular clau per al destí
El microentorn de les cèl·lules és un camp que té en compte tots els elements físics que envolten a una cèl·lula i tots els senyals secrets. Aquests elements influeixen en el comportament de les cèl·lules i el medi ambient que produeixen és necessari perquè aquestes sobrevisquin. En el cas de les cèl·lules mare, se sap que es troben en determinats nínxols de teixit, necessaris per a mantenir les condicions dels mateixos per al seu manteniment. [2] En la còrnia, el nínxol de les cèl·lules mare dels llimbs esclerocorneal mostra clarament la influència del microambient en la funció cel·lular. El nínxol de llimbs ofereix un microentorn molt regulat, protector i especialitzat per a cèl·lules mare epiteli de llimbs (LEZA) que proporciona senyals bioquímics, suport estructural i estímuls físics per a mantenir el potencial de regeneració.
A partir de la matriu extracelul·lar del nínxol, com les laminines i els col·làgens que són components, ofereixen suport per a regular i retenir l'activitat de les cèl·lules mare. Els factors de creixement, com el VEGF i el TGF, asseguren que les cèl·lules mare es mantinguin indiferenciades i estiguin disposades a respondre davant les lesions. Les forces mecàniques, com el parpelleig o la rigidesa del substrat circumdant, també ajuden a regular les cèl·lules mare.
Així, si el microentorn canvia per inflamació, malaltia o edat, no és capaç de mantenir una regeneració sana. Per tant, és evident que les teràpies de còrnia efectives no sols han de substituir a les cèl·lules, sinó també regenerar o regenerar el microentorn. [1,3]
Solucions per a la regeneració de la còrnia que tinguin en compte el microentorn: Teràpies cel·lulars, biomaterials i exosomas
La medicina regenerativa ha aconseguit grans avanços en les teràpies cel·lulars per a la còrnia, i a més de la substitució de les cèl·lules, també és fonamental el manteniment i l'optimització del microentorn. El trasplantament de cèl·lules mare de llimbs permet restablir l'epiteli corneal i les cèl·lules mare pluripotents induïdes permeten la regeneració dels teixits sense necessitat de cèl·lules mare donants. A més, la teràpia amb cèl·lules endotelials ha evitat els trasplantaments sencers, ja que s'ha aconseguit restablir l'endoteli corneal amb injeccions de cèl·lules. El microentorn cel·lular juga un paper fonamental en l'eficàcia d'aquestes teràpies ja que els biomaterials, suports o senyals bioquímics incorporats faciliten la integració i supervivència de les cèl·lules. Els exosomas derivats de cèl·lules mare ofereixen una alternativa menys invasiva, ja que intenten modular la regeneració del teixit sense necessitat d'utilitzar empelts de teixit o cèl·lules. Aquests avanços permeten transformar les teràpies cel·lulars en el tractament de les malalties corneals, millorant la regeneració del teixit ocular i reduint la dependència dels trasplantaments tradicionals (Figura 2).
La teràpia cel·lular obre noves vies de tractament de malalties i defectes corneals
El trasplantament de LEZA per a l'epiteli és una solució transformadora per a les persones amb discapacitat de cèl·lules mare dels llimbs. El cultiu en laboratori d'aquestes cèl·lules mare, així com el trasplantament en l'ull, contribueix a la renovació de la superfície epitelial corneal, evitant la inflamació i les cicatrius. En l'estroma, el trasplantament de queratocitos permet la restitució de cicatrius i el restabliment de la integritat estructural de la còrnia. Finalment, en el cas de l'endoteli, la injecció de cèl·lules endotelials sembrades en la cambra frontal de l'ull ha demostrat que es restableix la funció de bombament essencial que manté la hidratació i la lluminositat. Així doncs, resulta evident l'eficàcia dels tractaments específics per a les capes còrnies quan es combinen amb estratègies que tenen en compte l'entorn circumdant.
Biomaterials ampliant el catàleg de medicina regenerativa
A més de les teràpies cel·lulars, els biomaterials són la clau de la medicina regenerativa actual i actuen com a suports o transports que ajuden a la supervivència, integració i funcionament de les cèl·lules trasplantades. Poden ser naturals, sintètics o una combinació de tots dos i estan dissenyats per a replicar les úniques propietats de la còrnia, com la transparència, la resistència mecànica i la compatibilitat biològica.
La membrana amniòtica humana o làmines o adhesius de fibrina s'utilitzen habitualment com a mitjà de suport d'aquestes cèl·lules en el trasplantament de LEZA. Aquests biomaterials, a més de fomentar la retenció i el creixement cel·lular, contribueixen a la reducció i cicatrització de la inflamació mitjançant la intervenció en el microentorn de l'epiteli.
Els biomaterials naturals o sintètics en forma d'hidrogel, com a col·làgens, gelatines, fibrocas de seda, PEGs o hidrogels basats en matrius extracelul·lars descelarizadas, tenen com a objectiu imitar les propietats de la matriu extracelul·lar. [4-12] Aquests materials es poden ajustar per a detectar la rigidesa mecànica del nínxol de llimbs i la composició bioquímica, per a guiar el comportament de les cèl·lules i garantir una adequada integració. D'altra banda, també s'estan dissenyant biomaterials capaços d'alliberar factors de creixement o antiinflamatoris, la qual cosa incideix de manera activa en el microentorn que millorarà la regeneració del teixit. Per exemple, els suports que repliquen la suavitat dels llimbs poden ajudar a mantenir les LEZA indiferenciades, mentre que els suports més rígids poden promoure la diferenciació cel·lular quan sigui necessari.
Les petites vesícules extretes de les cèl·lules, el futur de les teràpies regeneratives
Els exosomas són petites vesícules alliberades per les cèl·lules que transporten proteïnes, ARN i altres molècules mitjançant l'enviament de senyals reparadors a les cèl·lules afectades. A diferència del trasplantament cel·lular tradicional, les teràpies amb exosomas tenen com a objectiu afectar el microentorn per a potenciar els mecanismes de curació intrínsecs del teixit.
Els exosomas derivats de cèl·lules mare poden reduir la inflamació, estimular la reparació dels teixits i millorar la supervivència de les cèl·lules. Aquest enfocament pot simplificar el procés de tractament fins que s'evitin les complexitats dels cultius cel·lulars o dels trasplantaments i s'aprofitin de les propietats de renovació cel·lular.
I per al futur, què?
No obstant això, la teràpia regenerativa per a còrnia té reptes de cara al futur.
D'una banda, continua sent urgent l'estandardització dels protocols de cultiu i trasplantament cel·lular. També continua sent un obstacle garantir la supervivència i la funcionalitat de les cèl·lules trasplantades a llarg termini, especialment quan existeix la possibilitat que es produeixi un rebuig immunològic.
El caràcter dinàmic del microentorn corneal incorpora una nova capa de complexitat. La inflamació crònica o fibrosi poden crear un entorn contrari que impedeixi l'èxit de la regeneració. Per a fer front a aquests reptes és necessari un enfocament global que combini teràpia cel·lular, biomaterials i senyals específics per a la modulació del microentorn.
Per tant, la reeixida regeneració de la còrnia, a més de substituir a les cèl·lules, exigeix una visió integrada que respongui al microentorn, als suports cel·lulars i als senyals biològics que guien el comportament. La combinació d'aquests elements no sols permet l'aparició de teràpies eficaces, sinó també permanents.
En definitiva, el microentorn corneal és més que un camp passiu per a l'activitat cel·lular, un regulador actiu i imprescindible de la regeneració. Comprendre la seva complexitat i ser capaç de reproduir-la són la base de la medicina regenerativa actual.
Bibliografia
1.Suanno, G. et al. 2024. “Cell therapy in the cornea: The emerging role of microenvironment”. Prog Retin Eye Cap de bestiar 102, 101275.
2.Birbrair, A. & Frenette, P. s. 2016. “Niche heterogeneity in the bone marrow”. Ann N I Acad Sci 1370, 82–96.
3.Genna, V. gr., Maurizi, E., Rama, P. & Pellegrini, G. 2025. “Biology and medicine on ocular surface restoration: Advancements and limits of limbal stem cell deficiency treatments”. Ocul Surf 35, 57–67.
4.Fernandés-Cunha, G. M. et al. 2022. “Supramolecular host-guest hyaluronic acid hydrogels enhance corneal wound healing through dynamic spatiotemporal effects”. Ocular Surface 23.
5.Llegeix, I. P. et al. 2019. “Facile fabrication of superporous and biocompatible hydrogel scaffolds for corneal periphery”. Colloids surf B Biointerfaces 175.
6.Tang, Q. et al. 2022. “Exosomes-loaded thermosensitive hydrogels for corneal epithelium and stroma regeneration”. Biomaterials 280.
7.Feng, L. et al. 2021. “Thermo-Gelling Dendronized Chitosans as Biomimetic Scaffolds for Corneal Tissue Engineering”. ACS Appl Mater Interfícies 13.
8.McTiernan, C. D. et al. 2020. “LiQD Cornea: Pro-regeneration collagen mimetics as patches and alternatives to corneal trasplantament”. Sci adv 6.
9.Chen, F., Li, P. Fernandés-Cunha, G. M., Hürshorn, S. El gran C. & Myung, D. 2020. “Bio-orthogonally crosslinked hyaluronate-collagen hydrogel for suturi-free corneal defect repair”. Biomaterials 255.
10.li, M. et al. 2023. “T.E.S.T.” hydrogel bioadhesive assisted by corneal cross-linking for in situ sutureless corneal repair. Bioact Mater 25.
11.Sharifi, S. et al. 2021. “Tuning gelatin-based hydrogel towards bioadhesive ocular tissue engineering applications”. Bioact Mater 6.
12.Sani, E. S. et al. 2019. “Sutureless repair of corneal injuriïs using naturally derived bioadhesive hydrogels”. Sci Adv 5.
Gai honi buruzko eduki gehiago
Elhuyarrek garatutako teknologia
