Taxol: exemple de dues cares de la naturalesa
1995/02/01 Gracenea Zapirain, Jose Javier Iturria: Elhuyar aldizkaria
Dir que les bases de la mort i la vida a vegades tenen la mateixa font no és sempre una ocurrència. En el cas que ens ocupa, els primers es materialitzen en l'arbre denominat teix, teix , que apareix en l'escut de Guipúscoa, i els segons en la substància denominada taxol (figura 1) que pot obtenir-se del mateix arbre. Són dues cares totalment diferents d'una mateixa realitat.
En les nostres muntanyes queden escassos exemplars del queixal, la majoria decorats en jardins. Per a créixer, aquest arbre tria ombres fredes i muntanyenques, amb una altura de vint metres i una capacitat de vida de més de mil anys. En la seva joventut té una pell vermellosa, encara que després es torna més fosca. Fulles, puntejades i verds, formant fileres. Com en el cas d'altres plantes dioiques, trobem arbres mascles i femelles, els fruits de les quals estan envoltats d'un arilo vermell i brillant. La fusta, sense resina i molt dura, tant en fusteria com en fusteria, sempre ha estat apreciada, i aquesta estimació seria la principal raó que a Euskal Herria quedessin unes poques dents.
Mentre que en l'arilo que envolta els fruits hi ha una substància narcòtica anomenada efedrina (figura 1), en la resta de l'arbre hi ha diferents quantitats d'una mescla alcaloide verinosa denominada taxina. La ingestió d'aquest últim pot matar parant el pulmó. Aquestes dues substàncies químiques són les responsables de la mitologia que es genera entorn d'aquest arbre. La part mitològica del promontori, el taxus, comença a sonar en el seu nom taxonòmic. De la paraula taxos o taxis (fila), per la disposició de les fulles, ha pres el nom. El teix, pel seu verí, va donar nom a les substàncies tòxiques que inicialment s'anaven a taxar. Cal dir que a Itàlia es coneix com “l'arbre de la mort”. En els relats coneguts per les guerres entre romans i bascos apareix també el teix.
Diuen que els bascos fregaven les puntes de les seves fletxes amb verí del queixal en els atacs contra els romans. També bevien verí abans de caure a les mans dels romans, matant-se. O quan els romans els posaven en la creu, menjaven als arilos i superaven el dolor, cantant mentre morien i insultant als romans, que els miraven amb por i amb la boca oberta.
Tant els pastors com els baserritarras han tractat de mantenir aquest arbre el més allunyat possible perquè els animals no mengessin les fulles i els fruits del queixal. Com veiem, aquest arbre ha estat relacionat amb la mort fins a la dècada de 1960. A principis d'aquesta dècada l'Institut Estatunidenc de Lluita contra el Càncer va descobrir la presència de substàncies extretes de diferents tipus de plantes: L'extracte cru extret de l'escorça, Hagina del Pacífic, Taxus brevifolia, va mostrar l'activitat contra cèl·lules canceroses i certs tumors responsables del desenvolupament de la leucèmia. En conseqüència, en 1971, Wall i el seu equip d'investigadors van aïllar del citat compost cru un taxol compost actiu que, amb l'ajuda d'una anàlisi de raigs X, va consolidar completament la seva estructura química.
Les recerques realitzades fins avui ens han revelat l'especial que és el taxi. Entre 1960 i 1981 s'han analitzat 100.000 substàncies de 35.000 plantes, sent el taxol el més actiu de totes les oposades. Els compostos citotòxics frenen la repetició cel·lular. Tenint en compte que una de les principals característiques del càncer és la proliferació incontrolada de cèl·lules, es considera una forma molt adequada de combatre aquesta malaltia.
Existeixen diversos compostos que presenten aquesta característica, amb diferents tipus d'efectes, moments i formes (Figura 2). Opcionalment, els alcaloides obtinguts de les plantes de Vinca i el taxol són els que actuen sobre els microtúbuls. Estan constituïts per cadenes d'heterodimeros formades pel microtúbul i la tubulina, formades per la polimerització duta a terme amb l'ajuda del guanosin-5’-trifosfat (GTP). Una de les seves funcions és formar l'eix acromàtic necessari per a canalitzar la distribució de cromosomes duplicats en la mitosi, de manera que les dues cèl·lules generades d'una cèl·lula tinguin el mateix ADN.
Vinca
mentre que els alcaloides inhibeixen la polimerització dels heterodimeros, el taxol aconsegueix que es produeixi una polimerització sense suport de GTP, donant com a resultat que els microtúbuls formen grups de cadenes no normals. Per això, l'eix acromàtic no es completa correctament i la mitosi de cèl·lules canceroses queda en el pas denominat profase
Aquest mecanisme, que ha fet del taxi un lloc tan interessant, permet aconseguir una activitat citotòxica molt sòlida contra els càncers de leucèmia, ovaris, pulmó, mama i melanoma. Segons els assajos realitzats en els últims anys amb centenars de malalts, molts càncers es curen. Però un taxol amb un efecte tan miraculós contra el càncer no està encara en el mercat de medicaments. La raó d'això s'explica per dos motius: d'una banda, per l'existència de problemes per a obtenir aquesta substància. Per exemple, per a obtenir un quilogram de taxol seria necessari tallar 3.000 arbres i després realitzar extraccions molt complexes. D'altra banda, a l'ésser un taxi hidròfob la ingestió directa no és adequada, es produeixen reaccions d'hipersensibilización per part de substàncies auxiliars emprades com a conductor. La necessitat de resoldre aquest últim problema ha retardat els assajos clínics durant cinc anys.
L'obtenció directa del taxi des del tronc del queixal suposa un enorme mal ecològic. Però afortunadament hi ha una via per a afrontar aquest problema: la síntesi química. La síntesi pot proveir el taxi necessari per a curar a la gent i evitar el teix. Per tant, aquesta via resol els dos problemes alhora. Tant els químics com els bioquímicos, res més conèixer l'estructura del taxi, van iniciar la seva síntesi. En la figura 4 es resumeixen les diferents rutes seguides en aquest gegantesc treball. En primer lloc, val la pena esmentar les síntesis obtingudes a través dels cultius cel·lulars. La clau d'aquest camí és trobar cèl·lules que sintetitzen el taxol. Aquests es conreen in vitro , recollint el taxol que produeixen. Diverses indústries que treballen en aquest camí han obtingut molt bons resultats en conrear cèl·lules extretes de la taxus brevifolia.
No obstant això, la via més rendible fins avui és la de la semisíntesis, és a dir, l'extracció directa de part de la molècula en les plantes i l'obtenció de l'altra part mitjançant síntesi química. Les dues parts que caldria unir en el nostre cas serien una derivada del queixal, teix , la baccatina que s'extreu directament de les fulles III (figura 1) i la fenilisoserina que pot sintetitzar-se químicament. En aquest cas, a més de ser una extracció més senzilla que la pròpia del taxol que sali del tronc del queixal, el rendiment és molt millor (per a obtenir un quilogram de baccatina III es necessiten 3000 quilograms de fulles i a més, com les fulles es renoven cada any, es pot repetir contínuament).
Cal assenyalar que sobre la síntesi de fenilisoserina es poden trobar nombrosos mètodes, un dels quals es va materialitzar en 1990 en el Departament de Química Orgànica de la Facultat de Química de Sant Sebastià. Aquest treball va ser l'inici de la metodologia més adequada actualment per a la síntesi del taxi.
Cal destacar, d'altra banda, els treballs realitzats durant aquests anys per a aconseguir una completa síntesi química del taxi. L'última part del llarg històric d'aquesta síntesi ha arribat en 1994; R. A. Holton i K. C. Dos grups d'investigadors, liderats pels estatunidencs Nicolaou, han aconseguit una síntesi completa del taxol seguint dos camins diferents. Holton, partint de Kanford ( 3 ) i utilitzant la síntesi iterativa, ha obtingut la baccatina III. No obstant això, Nicolaou, fent una síntesi convergent amb ( 4 ) i ( 5 ), ha arribat al mateix compost.
Cal assenyalar que si bé totes dues síntesis són adequades a nivell de laboratori, l'ampliació del procés fins al nivell de producció requereix encara una gran simplificació de la metodologia utilitzada. Tanmateix, això no minvament ni a Holton ni a Nicolaou, ja que aquesta síntesi ha suposat un avanç molt important en la síntesi química de productes naturals. En aquest moment els investigadors estan tractant d'obtenir compostos similars al taxol que, a més de mantenir o millorar l'activitat del taxol, podrien superar les seves limitacions, com per exemple la hidrofobia abans indicada.
Aquest cas ens mostra la singularitat de la Naturalesa, ja que el verí i el medicament apareixen en el mateix arbre. La història del Taxol ens mostra la complexitat de la Naturalesa: un sol arbre, un teix, un antic verí i el medicament actual. Només la saviesa de l'ésser humà podrà distingir-la pel seu mal o per la seva salut.
En breu el taxi sortirà al mercat com a medicament i esperem que es compleixin totes les expectatives.
Agraïment:
El professor Jesus Mari Aizpurua i Iñaki Ganboa agraeixen aquest article
per la facilitat i el valor que m'han donat per a escriure. Regina, Txema i Mikel eren incomprensibles
per fer comprensibles les declaracions. I finalment voldria agrair a Jon Andoni Arozena.
1.
tota la bibliografia obtinguda.
Gai honi buruzko eduki gehiago
Elhuyarrek garatutako teknologia
