Microbioma cuando las bacterias son fáciles
2014/02/01 Galarraga Aiestaran, Ana - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria
"Antes teníamos todas las bacterias y virus como enemigos y dañinos, ahora sabemos que algunos son necesarios y forman parte de nosotros. Por ejemplo, los microorganismos intestinales son fundamentales para el buen funcionamiento de nuestro cuerpo. Estos microorganismos forman una comunidad microbiota y sus grupos génicos forman un microbioma. Nosotros consideramos el microbioma como órgano".
Son palabras de José Ramón Bilbao. Profesor de genética en la UPV e investigador de inmunogenética. En particular, investiga la inmunogenética de la celiaquía y la diabetes, ambas enfermedades autoinmunes. También sabe mucho de microbiosis, microorganismos que viven en nuestro intestino. Estos microorganismos tienen una gran influencia en ambas enfermedades. Pero también con las principales funciones del cuerpo: metabolismo, inmunología y neurología. En opinión de Bilbao, la toma de conciencia de esta influencia ha supuesto un profundo cambio de enfoque en la medicina.
Para hacer notar la importancia del microbiota en nuestro cuerpo, Bilbao ha destacado un dato: "Hace casi 15 años que secuenciaron el genoma humano. Después hemos descubierto que este genoma no es ni el 10% del ADN que tenemos en nuestro cuerpo. El resto es el ADN de los microorganismos que viven en nosotros". Y buena parte de ello corresponde al microbioma, ese conjunto que Bilbao considera como órgano.
Por supuesto, Bilbao no es el único órgano que ve el microbioma, una visión cada vez más extendida en los últimos años. Por ejemplo, en 2012 se publicó en la revista especializada Clinical Microbiology and Infection el artículo titulado " The microbiome as a human organ " (El microbioma como órgano humano).
Editada por la Asociación Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, los autores recuerdan que el organismo humano está formado por las células de los tres principales grupos de seres vivos de la Tierra: eucariotas, bacterias y arqueos. Según ellos, las bacterias forman una zona colectiva funcional en el intestino: el microbioma intestinal. Lo consideran un órgano y, al igual que el resto de órganos, dicen que tiene su fisiología y patología. Además, en el artículo se tratan temas como el diagnóstico y el tratamiento.
El microbioma, un órgano imprescindible
No obstante, no puede negarse que se trata de un órgano especial. Pesa entre 1,5 y 2 kilos, es decir, tanto o más como el hígado de un adulto. Bilbao ha señalado otras particularidades: "Cuando nosotros creamos, los microorganismos llevaban millones de años en el mundo. Por lo tanto, no nos hemos adaptado a las bacterias, ellas se han adaptado a nosotros. Y en el proceso evolutivo de adaptación han sucedido cosas sorprendentes. Por ejemplo, el número de genes bacterianos que viven en nuestro interior o en el de otros animales es de 300-400, mientras que los que viven libres en el medio son de 3.000-4.000".
Según Bilbao, esto significa que las bacterias que viven en nuestro interior no pueden vivir solas. De hecho, las bacterias forman comunidades, cómo se forma la comunidad, así será su actividad. Los efectos sobre la salud dependerán de su actividad: beneficiosos o nocivos.
Sin embargo, Bilbao ha recordado que "por el antropocentrismo o", en nuestra cultura hemos estado en contra de esta comunidad, con una higiene excesiva, con antibióticos... "No nos acogemos como amigos; culturalmente lo hemos considerado como enemigo. Por ejemplo, en los años 1960-1970 la antibioterapia estaba muy implantada, y entonces se pensaba que el hombre sería capaz de vivir sin ningún tipo de microorganismo".
Así, los investigadores crearon germ-free o modelos animales sin ningún tipo de microorganismo, y se observó que su vida era muy mala: crecían menos de lo normal, tenían una tendencia mucho mayor a desarrollar tumores y murían más temprano. En palabras de Bilbao, "eso demuestra que nosotros no hemos nacido para vivir solo en este planeta; como esas bacterias nos necesitan nosotros también".
Una comunidad compleja
Así, los investigadores se centraron en la comunidad intestinal y han demostrado que hay tres tipos principales, tres enterotipos. Este estudio fue publicado en la revista Nature en 2011 con el título Enterotypes of the human gut microbiome (Enterotipos de microbioma intestinal humano).
Bilbao ha explicado que para ello el avance tecnológico ha sido clave. "En estos estudios se han identificado algunas especies, pero más de la mitad no están identificadas. Los estudios realizados hasta el momento con el microbiota o el microbioma han limitado a investigar sólo aquellos que pueden crecer in vitro y que son muy pocos. Pero con las tecnologías actuales, sobre todo con secuencias masivas, podemos ver todos los genes, aunque no conozcamos todas las bacterias".
Por lo tanto, secuenciando el genoma de los microorganismos intestinales, han descubierto que existen tres enterotipos que no se distribuyen por zonas geográficas. Cada enterotipo está formado por diferentes especies de bacterias, una de ellas cumple las mismas funciones moleculares. Así lo ha destacado Bilbao: "Aunque las especies que las componen son diferentes, todos los enterotipos tienen las mismas funciones biológicas: catabolisis de proteínas, síntesis de ATP, producción de energía..."
Bilbao advierte de que esto tiene consecuencias dignas de reconocimiento: "Por ejemplo, si queremos influir en el microbioma para la terapia, o si quieres transformarlo, debemos hacerlo con mucho cuidado, porque las especies que podemos utilizar en una persona y en otra no tienen por qué ser las mismas, porque la función que queremos completar o restaurar puede estar en manos de diferentes especies".
Este nuevo enfoque, basado en funciones y no en las especies, ha abierto un nuevo camino en terapias basadas en el microbioma. Sin embargo, este camino sigue en sus inicios, por lo que Bilbao considera que hay que "actuar con prudencia": "En un momento dado se pensó que el trasplante de microbioma podía ser una buena ocasión para tratar algunas alteraciones intestinales como las inflamaciones. Y se ha visto que es muy peligroso".
Parece ser que el equilibrio es mucho más complejo de lo que inicialmente se pensaba, aunque en algunos casos los resultados están siendo buenos, por ejemplo, contra la bacteria Clostridium difficile, que provoca diarreas graves.
A pesar de las dificultades, cada vez se están realizando más investigaciones para conocer la participación del microbioma en el metabolismo y, entre otras cosas, dar pasos para entender la obesidad. Por ejemplo, en 2012 se publicó en la revista Journal of Clinical Gastroenterology el artículo " The intestinal microbiota and obesidad". En el estudio se demostró que los microbiomas de personas delgadas y obesas son muy diferentes entre sí.
Es más, los investigadores infectaron ratones sin microorganismos con bacterias de unos y otros, y descubrieron que los ratones que recogían bacterias dominantes en el intestino de las personas más obesas, la familia Firmicutes, acumulaban más grasa en el cuerpo que el resto, aunque todos tenían la misma dieta. A pesar de que aún quedan muchas preguntas sin respuesta, algunas de ellas se van aclarando poco a poco.
Profesor del sistema inmunitario
También se están dando pasos importantes para conocer la relación del microbioma con el sistema inmunitario. Bilbao ha recordado que el sistema inmunitario es el "arma más importante" contra el cáncer y ha destacado la gran participación del microbioma en su formación.
"Los antígenos de los microorganismos excitan el sistema inmunológico y esta excitación moldea su respuesta ante unas y otras estímulos", explica Bilbao. En general, la respuesta puede ser: aceptación o oposición. Pero las cosas no son tan sencillas: "Esta decisión no siempre depende del antígeno, el medio influye en la respuesta y cambia la respuesta independientemente de que haya microbios en el medio".
La gran influencia de los microorganismos intestinales no es tan sorprendente si tenemos en cuenta que la mayor interacción de nuestro cuerpo con el medio externo es a través del intestino. Y el primer contacto con los nuevos antígenos también se produce en el intestino. Por lo tanto, una de las funciones del microbioma es precisamente esa: excitar y mantener alerta al sistema inmunológico.
Otra función es la de ocupar el lugar. De hecho, gracias al microbioma, los intestinos están ingeridos y cuando un txoko ecológico está lleno, es muy difícil colonizarlos por otras bacterias.
Sin embargo, Bilbao reconoce que hay riesgo de infección: "De hecho, las bacterias que forman el microbioma tienen muy pocos genes, son muy vulnerables. Por lo tanto, la situación es similar a la de la Amazonía: es muy rica en función de la diversidad de especies, pero si uno desaparece, se pierde el equilibrio y su recuperación es extremadamente difícil. Lo mismo le pasa al microbioma". Por eso es tan importante mantener el equilibrio.
Error en respuesta
Bilbao, como investigadora de enfermedades autoinmunes, también ha hecho referencia a ellas: "La educación del sistema inmunitario es clave para adaptar nuestra respuesta ante determinadas situaciones. Y en las enfermedades autoinmunes, tanto en la celiaquía como en la diabetes, y en otras muchas, el error no existe en el órgano. Es decir, en el caso de la celiaquía, lo que está mal no son intestinos ni áreas en la diabetes, o en el caso de la artritis, la articulación. No, el fallo está en el sistema inmunitario".
Según él, este error es en la mayoría de los casos la incapacidad de la respuesta tolerante, es decir, la incapacidad de aceptar proteínas o estructuras propias. "En este aspecto, la alimentación y la correcta gestión de los antígenos que entran por el intestino son los que tienen mayor influencia".
También ha dado algunos ejemplos: "Diversos estudios han demostrado que la alimentación, la capacidad de respuesta del sistema inmunológico y el riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune en el futuro están relacionados. Por ejemplo, en los ratones de investigación en diabetes se ha observado que la administración de proteínas de soja no digeridas o albúmina de leche de vaca acelera los procesos autoinmunes. Estos antígenos entran por el intestino y confunden el sistema inmunológico. ¿Por qué ocurre eso? Porque no se han gestionado correctamente, porque los microbiomas no se han reducido bien y se han mostrado bien para que el sistema inmunológico pueda dar una respuesta adecuada".
Esto tiene que ver con la progresiva introducción de los alimentos en la dieta de los niños pequeños: "Además de la capacidad metabólica del niño, tiene mucho que ver con la educación del sistema inmunológico", explica Bilbao. "A medida que su microbiota se va desarrollando, pueden incorporarse nuevos antígenos, de manera que su sistema inmunológico se va preparando para tener una respuesta adecuada a estos antígenos". Por tanto, la dieta y la composición del microbioma están directamente relacionados con el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Y en la dieta, además del alimento, hay otras dos claves: cuánto y cuándo.
El objetivo final sería poder curar la enfermedad mediante tratamientos basados en el microbioma. Sin embargo, Bilbao ha reconocido que aún están "lejos" de conseguirlo, a pesar de que se están dando pasos: "En la diabetes han visto que el desarrollo de la enfermedad está directamente relacionado con ciertos microorganismos. Entonces, parece que sería posible adaptar la comunidad de microorganismos para promover una respuesta tolerante y evitar la aparición de la enfermedad". Pero la curación de la diabetes está un poco más lejos.
En esta línea también se está investigando en celiaquía: "Ahora mismo, a nivel europeo se está investigando el gluten, la proteína tóxica para los celíacos, el mejor momento para administrarla por primera vez. Puede que tardar demasiado pronto sea contraproducente, aumentar el riesgo de celiaquía, pero puede suceder lo mismo después. Conviene, por tanto, definir el tiempo adecuado para dar a conocer este nuevo antígeno".
Bilbao, sin embargo, va más allá: "En este sentido, la microbiosis tiene mucho que ver: si supiéramos qué bacterias se encuentran mezcladas en este proceso, tendríamos la oportunidad de predecir a los niños poblaciones bacterianas adecuadas, evitando así problemas posteriores en la gestión de antígenos". Pero es prudente. De hecho, ha dicho inmediatamente: "Pero eso es cuestión de futuro".
Neurología, relación oculta
Aunque todas estas investigaciones son relativamente nuevas, las más recientes pueden ser las realizadas en neurología. Entre ellos se encuentran estudios que analizan la relación entre el autismo y el microbioma, como el publicado recientemente en la revista Cell: 'Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders'.
Según los investigadores en el título, el microbio es capaz de modelar anomalías relacionadas con alteraciones del desarrollo neurológico. De hecho, han demostrado que los ratones con comportamientos relacionados con el autismo presentan errores o desequilibrios en la barrera intestinal y en los microbios.
A partir de ahí, se ha realizado el siguiente experimento: han suministrado a los ratones una bacteria, Bacteroides fragilis, que habita en nuestros intestinos. Se ha observado que la barrera intestinal se recupera, se equilibra la microbiota y se reducen los problemas de comportamiento. Además, se ha comprobado que también se producen cambios en los metabolitos, de ahí que algunas bacterias intestinales tengan importantes funciones en el metabolismo y que influyen en el desarrollo neurológico.
Este experimento no es suficiente para pensar que puede ocurrir lo mismo en las personas, pero se están investigando más en ese camino. Según Bilbao, muchos de estos estudios demuestran que el microbioma tiene mucho que ver en la capacidad de respuesta a las quinadas externas, que son precisamente las que tienen autismo las que presentan una carencia.
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