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Tos: una mirada cercana

La tos es una infección respiratoria contagiosa causada por la bacteria Bordetella pertussis que puede ser letal para ciertas poblaciones. Aunque las campañas de inmunización a nivel mundial han contribuido a aliviar la situación, se registran picos cada 3-5 años. Sin ir más lejos, Osakidetza anunció una comparecencia en Gipuzkoa en junio de 2023. En esta revisión hemos trabajado la enfermedad, la bacteria y sus factores de virulencia.

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Amuategi Aulestiarte, Jone Alonso Estrada, Rocio Ostolaza Etxabe, Helena

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en 2019, las infecciones por vías respiratorias bajas mataron a 2,4 millones de personas en todo el mundo [38], y los niños menores de 5 años y las personas mayores fueron los más afectados [43]. Los responsables de estas infecciones son virus o bacterias patógenas, y la bacteria de la neumonía, por ejemplo, provoca casi la mitad de las muertes [29, 43]. No se puede dejar de citar los virus de la familia Coronaviridae, los causantes de la resfriado común y las enfermedades SARS, MERS o COVID-19. En esta revisión, no obstante, se ha tratado de la tosferina, la cual es causada por la perussis bacis­te de Bordetella.

El regreso de una vieja enfermedad

La tos o tos ferina es una enfermedad con un nombre peculiar. No obstante, recoge adecuadamente el sonido respiratorio que producen las personas infectadas entre un episodio de tos y el siguiente. Aunque en un principio puede parecerse a la tos normal, los síntomas pueden durar semanas o meses. Puede provocar dificultades respiratorias, episodios tos bruscos y fiebre, entre otros. En los recién nacidos la apnea también es frecuente. Si la enfermedad no se supera en las etapas iniciales, puede provocar la muerte en los casos más graves, y el 90% de los pacientes mueren por neumonía [23].

Esta infección sigue afectando y matando a muchos niños en el mundo, pero con las vacunas puedo evitarla [16]. Según el último informe publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), antes de que estuvieran disponibles las vacunas contra la tos ferina, era una de las enfermedades más frecuentes en la infancia. en las décadas de 1950 y 1960, las campañas de vacunación de alto nivel hicieron que la incidencia y la mortalidad descendieran un 90%, al menos en los países indus­trializados (OMS, 2021).

Cada país puede tener su propia campaña de inmunización. Por ejemplo, la web del Centro Europeo para el Control y la Prevención de las Enfermedades (ECDC) recoge información sobre programas europeos. Sin embargo, en este momento, lo más habitual es que la vacuna contra la difteria, tétanos y tos ferina sea a la vez. Se recoge a lo largo de la infancia en tres dosis. De acuerdo con las recomendaciones a nivel mundial, en 2021 la cobertura de inmunización en el nivel medio de dicha vacuna fue del 81%, la más baja desde 2008 [35].

Como ya se ha dicho, las vacunas recogidas en la infancia tienen, en la mayoría de los casos, síntomas muy leves. Además, las vacunas que recibieron las madres durante el embarazo también han ayudado a evitar el hospitalización y la muerte de los niños. En este caso, la madre transmitirá al niño, a través de la placenta, los anticuerpos que genere, y así le protegerá [23].

La tos es causada por una bacteria llamada Bordetella pertussis que puede contaminarse al entrar en contacto con secreciones de las vías respiratorias o gotas de saliva. Jules Bordet y Octave Gengou fueron identificados, aislados y sembrados por primera vez en 1906 [4]. Gracias a ello y a otros hallazgos relacionados con la inmunidad, Bordet recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1919.

Imagen esquemática de la Bordetella pertussis y sus factores de virulencia. Ed. Creado a través de Biorender.com.

Aunque la enfermedad es conocida desde hace tiempo, no podemos superarla ya que el número de contagios aumenta cada 3-5 años. En la actualidad se trata de un problema de los servicios sanitarios de ámbito profesional en diferentes países. Así, toda Europa se encuentra en situación de epi­ma desde 2011 (ECDC), mientras que en Euskadi Osakidetza informó de una comparecencia en junio de 2023 en Gi­pi.

La verdad es que hace ya algunos años que la OMS expresó su preocupación y reconoció que el auge de la enfermedad se está produciendo a nivel mundial. A diferencia de otras infecciones respiratorias, en este caso los brotes no son uniformes, es decir, no están asociados a lugares ni estaciones concretas. Algunos estudios epidemiológicos indican que el aumento puede estar asociado a la pérdida de inmunidad [22, 20, 34]. En otras palabras, la inmunidad contra la tos de cuco es provisional y, por tanto, tiene fecha de caducidad. Las estimaciones indican que la inmunidad natural dura hasta los 3,5-30 años y la obtenida a través de las vacunas, entre 4 y 14 años. Por lo tanto, una vez pasada la enfermedad es muy habitual que se vuelva a contagiar. Sin embargo, la gravedad de los síntomas está ligada al tiempo transcurrido desde la obtención de la inmunidad [46].

Por las membranas celulares

La bacteria B. pertussis tiene una afinidad específica con la mucosa de las vías respiratorias humanas. Esto significa que tiene la capacidad de pegarse. Utiliza diversos factores de virulencia para invadir y vivir en las vías respiratorias altas y bajas. Algunos ayudan a adherirse a las células anfitrionas y otros a utilizar la capa de epitelio para mejorar y evitar el sistema inmunitario. Si el lector desea obtener más información sobre estos factores de virulencia, le invitamos a leer las revisiones on­do [15, 9].

Es una larga lista de las monopatías utilizadas por esta bacteria para el ataque. Entre ellos se encuentra la toxina poro-motriz Adenilato Ziklasa, una proteína que ataca a las células del sistema inmunitario. De esta forma, las defensas humanas son débiles y la bacteria puede extenderse fácilmente en el cuerpo [25, 7].

Las toxinas poro-motoras (en inglés, Pore-forming toxins) no pueden describirse como perforadoras biológicas, ya que forman canales acuosos que vomitan la membrana de un lado a otro [8, 30]. Las membranas biológicas son andamios robustos y dinámicos que mantienen la integridad y la arquitectura de la célula. Están formados por lípidos, proteínas y azúcares que distinguen el medio interno y externo de las células [45]. También regulan qué se puede introducir o salir de la célula. Por lo tanto, su deterioro puede causar la muerte de la célula [3, 24, 47]. En todos los reinos vitales podemos encontrar un organismo que produce algún tipo de toxina poro-motriz: bacterias patógenas, nematodos, hongos, protozoos parásitos, ranas, plantas y organismos más desarrollados [19]. No obstante, estas toxinas son similares a los mecanismos moleculares utilizados para atacar las células.

Actuación de proteínas poroactivas en la membrana celular. Ed. Creado a través de Biorender.com.

La toxina Adenilato Ziklasa, al igual que otras proteínas poro-motrices, puede ponerla de forma muy especial. En un principio, cuando la bacteria produce y segrega al medio externo, es soluble en agua y oculta a las regiones hidrofóbicas. En cambio, cuando se encuentra con la célula huésped, cambia de aspecto: muestra esas regiones que estaban protegidas del agua y se inserta en la membrana [8, 17, 32, 42]. A continuación, para formar el poro, se unen varias proteínas que forman una estructura más compleja. Así funcionan las colonias, las citoolisinas, las hemolisinas, las toxinas difteria, los antígenos protectores de la toxina antrax o las toxinas poro-activas de la familia Repeats in ToXins (RTX) [28]. La propia formación del poro es un proceso muy dinámico y, por tanto, difícil de observar. Eso es un reto para los investigadores.

Lípidos y proteínas, ¡qué par!

Los agentes porosos de toxinas, a menudo acompañados de lípidos de membrana, para su correcta inserción en la membrana celular. Los lípidos pueden ajustar directa o indirectamente el proceso. Por un lado, pueden interactuar de forma específica con las proteínas [26, 36, 4o]; por otro lado, las características biofísicas de la membrana (fluidez, separación de fases, espesor, tensión, etc.) pueden modularlos [10, 21, 39]. Por lo tanto, pueden cambiar la estructura y función de la proteína.

El colesterol de membrana, por ejemplo, controla la actividad de una gran variedad de receptores de membrana a través de interacciones específicas. Asimismo, algunas proteínas pueden contener regiones que conocen específicamente el colesterol, como los receptores de neurotransmisores y los transportadores de ABC (en inglés ATP-Binding Casse­tte). Estas regiones se denominan como CRAC (en inglés Cholesterio Recognition Amino acid Consensus) o CARC inverso, y aunque tienen múltiples estructuras, utilizan mecanismos similares para asociarse al colesterol. Como se puede leer en la literatura, algunos aminoácidos aparecen a menudo en estos segmentos, siguiendo un patrón ya conocido y descrito [14, 13].

Muchos investigadores se han centrado, precisamente, en la interacción entre los lípidos de membrana y las proteínas, que son los principales responsables. Hoy en día es un tema de gran interés y combina disciplinas científicas como la bioquímica, la biofísica, la biología celular y la bioinformática, entre otras. Nuestro grupo ha estudiado durante los últimos años la interacción entre el Adenilato Ziklasa y la membrana, combinando fundamentalmente la biofísica y la bioquímica. Recientemente hemos demostrado que la actividad tóxica de la proteína depende del colesterol de membrana [18] y que es una interacción específica entre la proteína y el colesterol [1].

¿Para qué la investigación básica?

El ser humano ha aprendido a convivir con la tos ferina y la situación ha mejorado considerablemente desde que las vacunas están disponibles para todos. Esto se debe, sin duda, a la investigación básica y al plan de investigación. La identificación, descripción y comprensión de las herramientas que utiliza la bacteria para dañar a los seres humanos ha sido fundamental para explicar los mecanismos moleculares de la enfermedad y poder luchar contra la tos ferina.

En cuanto a las toxinas poroportantes, tienen un carácter variable en función del medio. El cambio de aspecto es muy rápido, por lo que es muy difícil observar procesos tan dinámicos. Sin embargo, no son los únicos mecanismos, en la naturaleza también se producen en otras proteínas: en algunas proteínas del sistema inmunitario de los vertebrados, o en las proteínas amiloides, entre otras [27, 37]. Por lo tanto, el esfuerzo realizado en la comprensión de estas proteínas puede ayudar a otros ámbitos.

Ya hemos mencionado que las toxinas poro-motrices pueden ser realmente perjudiciales para la salud humana. Por el contrario, se han investigado durante mucho tiempo y, en la actualidad, existen indicios de que pueden ser útiles para aplicaciones biotecnológicas y para la tera: atacar células cancerosas [31], matar bacterias patógenas [5], biosensores de detección [2]… Asimismo, ya han demostrado que la Adenilato Ziklasa puede ser utilizada como vacuna portadora [6]. Para el desarrollo de todas estas aplicaciones, se han tenido que entender primero las normas físico-químicas que subyacen a estos procesos, para lo cual se requiere una investigación básica. Además, la colaboración y la comunicación entre investigadores multidisciplinares, sin duda, facilitará y agilizará el camino.

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