O noso corpo, una poderosa arma contra o cancro
2015/12/01 Omaetxebarria Ibarra, Miren Josu - EHUko Biokimika eta Biologia Molekularra Saileko irakaslea eta ikertzailea | Osinalde Moraleja, Nerea - EHUko Biokimika eta Biologia Molekularra Saileko irakaslea Iturria: Elhuyar aldizkaria
As células son pezas básicas da vida; canto mellor coñecemos a estrutura, o funcionamento e as interaccións entre elas e coa súa contorna, máis as vemos como máquinas próximas á perfección. Estas células son capaces de dividirse en miles de ocasións, e aínda que o proceso de división, complexo, é extremadamente preciso, ocasionalmente poden producirse erros. As células dispoñen de moitos mecanismos paira remediar estes erros, pero, aínda que con pouca frecuencia, nalgúns casos estes erros son irreparables. Nestes casos, as células pódense dividir incontroladamente e facelas inmortais, é dicir, desenvolver cancro.
Tradicionalmente o cancro foi atacado por axentes químicos e/ou radioactivos. Estas terapias, ademais de danar o ADN das células cancerosas de crecemento rápido, tamén afectan ao ADN das células sas, o que obriga a xestionar durante a terapia a súa toxicidade e os efectos secundarios desagradables. Así, nos últimos anos a comunidade científica e a comunidade médica están a dar pasos importantes no desenvolvemento de terapias menos agresivas, máis efectivas e específicas. Neste sentido, a inmunoterapia é a que máis destacou. O camiño percorrido pola inmunoterapia é tan esperanzador que en 2013 a revista Science cualificouna de progreso anual. A inmunoterapia abre una vía completamente nova paira tratar o cancro, na que en lugar de ter o propio tumor, búscase o sistema inmunitario. Cando falamos de inmunidade dos tumores falamos da eficacia da inmunidade antitumoral do hóspede. Paira garantir isto, é imprescindible que os diferentes tipos de células do sistema inmunitario actúen de forma coordinada, xa que a resposta inmune é una consecuencia complexa de múltiples procesos interrelacionados.
Nesta complexidade, as células T ou os linfocitos T xogan un papel importante no desenvolvemento da resposta inmunológica. Millóns de células T viaxan en todo momento polo sangue observando a presenza de elementos estraños. Una cucharada en sangue pode conter ao redor de 5 millóns de células T, tan pequenas como moitas. Teñen una lonxitude media de 10 micrómetros, una décima parte do espesor dun cabelo humano. En persoas sas, os linfocitos T permanecen durante o soño, pero cando se detecta un compoñente ou célula estraño, como una célula cancerosa, as células T comezan a dividirse co obxectivo de combatela e destruíla. Na figura 2 pódese observar que ocorre cando una célula T detecta una célula cancerosa. Una vez que a célula T (en verde) únese á célula cancerosa (en azul), a primeira incorpora proteínas “venenosas” (puntos vermellos) coñecidas como citotoxinas. Como consecuencia diso, a célula cancerosa morre e o linfocito T está disposto a buscar á súa próxima vítima.
Como se comentou anteriormente, antes de destruír o elemento estraño, os linfocitos T se fragmentan paira aumentar en número e facer máis efectiva a resposta. A pequena molécula denominada interleucleukina 2 (IL-2), sintetizada polo propio sistema inmunitario, proporciona o sinal de inicio da división das células T. Dada a capacidade do IL-2 paira reproducir células T, utilizouse paira o tratamento dunha muller con cancro de pel hai tres décadas. Tratábase dunha muller que fora sometida a unha serie de tratamentos que non supuxeran ningunha mellora. No tratamento con IL-2 observouse a morte masiva de células no bordo do tumor. Os tumores contraéronse nun prazo de dous meses e tras uns meses non se detectaron signos de cancro. Nos próximos 29 anos a muller non desenvolveu ningún outro cancro. Esta foi a primeira proba da eficacia do tratamento con IL-2 e, por tanto, da capacidade do sistema inmunitario do paciente paira destruír tumores. A partir de 1992, coa aprobación da Administración de Drogas e Alimentos (FDA), a IL-2 é o tratamento habitual do cancro de pel e do cancro renal.
Trucos utilizados polos tumores paira evitar o sistema inmunitario
Pero, por que hai que fomentar a proliferación de células T? Non son capaces de recoñecer e atacar células cancerosas? Lamentablemente a resposta é negativa, e paira explicala debemos fixarnos nas peculiaridades do micromedio do tumor. O cancro tentará escapar ou alterar a resposta inmune do hóspede paira asegurar a súa supervivencia e desenvolvemento, provocando, entre outras cousas, a inhibición das células T clave paira iso. Aínda que pareza contraditorio, nos tumores, ademais dos linfocitos T, existen numerosas células do sistema inmunitario do enfermo, pero debido ás especiais condicións do microambiente do tumor, a actividade destas células está dificultada. Por exemplo, nos tumores, o número de moléculas que segregan as propias células cancerosas e que dificultan ou provocan a morte das células inmunitarias (tgf-beta, IL-10, prostaglandina E2, etc.) é enorme, mentres que a cantidade de osíxeno presente no propio tumor é escasa e nestas condicións as células tumorales desenvolven mecanismos de vida, pero as células inmunitarias non son capaces de facelo. Ademais, neste intento de fuxir da resposta inmune, as células cancerosas alterarán a composición molecular da súa superficie, converténdose en invisibles paira o sistema inmune. Se isto non fóra pouco, as células cancerosas tamén desenvolven a capacidade de bloquear a actividade das células inmunitarias (Figura 3). Crese que todos estes mecanismos colaboran e conseguen limitar a capacidade do sistema inmunitario paira combater o cancro en si mesmo. Por tanto, a superación de todos estes mecanismos é imprescindible paira o desenvolvemento de inmunoterapia máis efectivas paira a eliminación do cancro. Este é o camiño que se está traballando na actualidade: a manipulación da actividade das células inmunitarias paira superar posibles condicións adversas no microambiente do tumor e destruír o tumor. Entre as aproximacións máis sofisticadas atópanse, por unha banda, o uso de anticorpos bloqueantes contra determinados antígenos de células T e, por outro, o uso de células T xeneticamente modificadas. Estas dúas principais estratexias son as que foron recoñecidas en 2013 pola revista Science antes citada.
O individuo, a arma máis poderosa paira atacar o cancro
Como xa se comentou, as células inmunitarias non son capaces de eliminar o tumor, en gran medida porque as células cancerosas bloquean a súa actividade por unha ou outra vía. As células inmunitarias presentes nos tumores, entre elas os linfocitos T, a miúdo indican proteínas ou receptores especiais na superficie. Á súa vez, as células cancerígenas do tumor poden representar as moléculas que se asocian a estes receptores. Nestes casos prodúcense interaccións entre células cancerosas e linfocitos T que bloquearán a actividade dos linfocitos T (3A. Imaxe).
Paira evitar estas interaccións nocivas entre células cancerígenas e células T, nos últimos anos sintetizáronse varios anticorpos (3B. Imaxe). As probas realizadas até o momento demostraron que os máis exitosos son os anticorpos asociados aos receptores PD-1 e CTL4 dos linfocitos T. En 2011, a FDA aprobou un fármaco denominado ipilimumab que bloquea aos receptores CTLA-4 paira tratar o cancro de pel. Aínda que nun principio os resultados obtidos tanto no ipilimumab como no IL-2 foron similares, posteriormente observouse que nos pacientes tratados con ipilimumab o tratamento é máis prolongado. Opdivo ou nibolumab, un fármaco que bloquea o receptor PD-1 dos linfocitos T, foi aprobado pola FDA en 2014 paira tratar a melanoma, e un ano despois foi aceptado paira combater o cancro de pulmón.
O desenvolvemento dunha estratexia innovadora, denominada transferencia de células T adoptivas, deu tamén un gran impulso á loita contra o cancro. Esta terapia consiste en illar as células T do tumor extraídas do paciente. Estas células T serán manipuladas xeneticamente mediante a introdución de novos xenes ou a transformación dos propios para que crezan e actúen de forma máis eficaz no micromedio do tumor. Tras promover o crecemento de linfocitos T mellorados con IL-2, reincorporaranse ao paciente (Figura 4).
Proba diso é a realizada por un grupo de investigadores do estado norteamericano de Maryland: As células T foron modificadas xeneticamente para que representasen o IL-12 que produce a inflamación. Una vez inserido no tumor, as células T modificadas segregan IL-12, o que impide a actividade de células cancerígenas que interferen na resposta inmune. Tendo en conta os prometedores resultados obtidos nos experimentos realizados co rato, están a realizarse as primeiras probas clínicas con células T manipuladas xeneticamente que indican IL-12, pacientes con melanoma. Outro problema a superar é o exceso de mortalidade de linfocitos T típico dos tumores paira garantir inmunoterapia efectiva. Paira combatelo, os linfocitos T foron modificados xeneticamente por un mesmo equipo de investigación para que representen á molécula Bcl-2 que evita a súa morte. Comparando os linfocitos T que representan esta molécula co non manipulados, demostrouse que os primeiros son máis resistentes á morte. Como xa se mencionou anteriormente, en moitas ocasións a resposta inmune no micromedio do tumor está obstruida pola incapacidade das células inmunes paira coñecer o tumor e, por tanto, combatelo. Neste sentido, demostrouse que é posible que as células T presentes nos tumores sexan manipuladas xeneticamente de forma permanente para que expresen moléculas excitantes e, en consecuencia, que as células T permanezan activadas sen detectar o propio tumor e, desta maneira, destrúan o tumor.
O éxito desta terapia foi notable desde o principio, e a súa eficacia aumenta coa investigación.
Recentemente demostrouse que a terapia de transferencia de células T adoptivas é significativamente máis eficaz si trátase a través de quimioterapia ou radioterapia a pacientes cancerígenos antes de someterse a este tratamento. Estas terapias eliminan a poboación linfocitaria intrínseca do paciente, o que fai que as células T xeneticamente modificadas introducidas sexan capaces de actuar de forma máis eficaz e durante máis tempo. Desgraciadamente isto ten desvantaxes, hai pacientes que non son capaces de avanzar nesta situación sen células T.
Aínda queda moito por mellorar
A pesar de que nos últimos anos producíronse importantes avances tanto en investigación como en medicamento, o cancro segue sendo una das enfermidades máis mortais do mundo. Será imprescindible un coñecemento máis profundo dos sistemas inmunitarios paira desenvolver terapias máis eficaces, específicas, sustentables e menos agresivas. Será imprescindible realizar combinacións entre diferentes estratexias que permitan afrontar adecuadamente una enfermidade tan heteroxénea desde o punto de vista biolóxico.
Bibliografía
Gai honi buruzko eduki gehiago
Elhuyarrek garatutako teknologia
