Podemos hackear o sistema inmunitario?

Nalgún laboratorio de Biodonostia díxose que o sistema inmunitario é como as dúas caras de Jano, facendo referencia ao deus romano que se menciona cando algo ten dous aspectos totalmente diferentes. De feito, o sistema inmunitario protéxenos de infeccións externas e axuda a varios sistemas para que o corpo funcione correctamente, pero tamén é a orixe de certos problemas no desequilibrio. Exemplos diso son as alerxias ou as enfermidades autoinmunes que actúan contra os tecidos naturais. Un fallo do sistema tamén pode contribuír ao cancro se non elimina completamente as células tumorales. Por todo iso, o XXI é controlar o sistema inmunitario. Un dos principais obxectivos da ciencia médica do século XX.

Pero como podemos controlalo?

Existen dúas vías principais de control do sistema inmunitario: reforzar o seu efecto inhibidor e evitar una resposta anormal do sistema. Con todo, paira desenvolver tratamentos que afecten o sistema inmunitario é necesario coñecer ben o seu funcionamento.

Os científicos concéntranse niso e na última década descubriron un mecanismo de comunicación entre células afastadas. A través dela, una célula pode enviar mensaxes a outras células a través de fluídos corporais (sangue, líquido cefaraquídeo, ouriños, saliva, etc.). Estas mensaxes denomínanse vesículas extracelulares.

Como funcionan as vesículas extracelulares?

As vesículas extracelulares son esferas pequenas con membranas plasmáticas que toda célula viva pode expulsar de forma controlada. A célula emisora “carga” a información (lípidos, proteínas, glicoproteínas e pequenos RNA) nas vesículas e expúlsaos da célula. Cando se reciben, a través da información que conteñen, terán una determinada influencia sobre a célula diana. Podemos dicir que equivale ao servizo de mensaxería que utilizan os móbiles: o sistema de vesículas extracelulares sería “WhatsApp de células”, é dicir, mensaxes curtas, concisos e rápidos entre un emisor e un ou varios receptores.

As vesículas extracelulares permiten a relación entre células non contiguas. Levan mensaxes expulsadas pola célula emisora e poden provocar cambios no código xenético e no fenotipo da célula diana. En consecuencia, condicionan a activación ou inhibición da célula diana.

Descifrando mensaxe vesicular

O principal obxectivo actual é descifrar a mensaxe que as vesículas levan dunha célula a outra do sistema inmunitario en enfermidades cardiovasculares, enfermidades do sistema nervioso e cancro, entre outros, e comparalo co que ocorre en persoas sas. Sabemos que as moléculas que transportan as vesículas son capaces de modificar o fenotipo ou aspecto da célula diana, así como o seu código xenético. É máis, as células emisoras poden enriquecer este contido vesicular paira asegurar o seu efecto sobre a célula diana.

Ademais, as vesículas extracelulares son capaces de iniciar una resposta inmunológica porque poden cargar antígenos na súa membrana e presentalos aos linfocitos, dando un estímulo paira activalos. Todo este novo coñecemento fixo necesario recoñecer a existencia dun novo mecanismo de regulación celular e a complexidade e flexibilidade da bioloxía celular fronte ao que pensamos.

Nas investigacións sobre o cancro observouse que as vesículas extracelulares teñen un papel importante á hora de estender os tumores a un órgano ou tecido remoto. As vesículas liberadas polo tumor facilitan a viaxe a outros órganos e a metástasis alí. Estas vesículas conteñen oncoproteínas que promoven a fixación da metástasis e a invasión celular e angiogénesis necesarias paira garantir a alimentación.

O obxectivo é, por tanto, descodificar as mensaxes que levan as vesículas extracelulares ou, como se di na informática, hackearlos e utilizalos en beneficio dos pacientes.

Como se pode facer o sistema inmunitario?

Una opción pode ser a través de vesículas extracelulares. A comprensión do sistema de mensaxería utilizado polos vesículas permitiría frear vesículas que puidesen ser prexudiciais paira o organismo e promover ou estimular beneficiosos. Ademais, a orientación dos tratamentos cara a vesículas extracelulares tería una vantaxe destacable respecto das terapias inmunomoduladoras que se utilizan actualmente, xa que serían máis específicas e producirían menos efectos secundarios.

Resolución de mensaxes de vesículas extracelulares. Primeiro hai que illar e estudar as vesículas. Isto permite comparar as mensaxes que levan as vesículas de persoas sas e enfermas paira identificar as características que comparten e as características propias de cada una delas.

Paira o estudo das vesículas extracelulares dunha persoa basta con obter una pequena mostra dos fluídos corporais. Normalmente utilízase sangue, xa que as vesículas poden chegar a todos os órganos a través dela. A partir desta mostra, as vesículas pódense illar mediante diferentes técnicas. É máis, as técnicas de illamento vanse simplificando paira poder aplicalas en todos os centros sanitarios. Una vez illados, realízanse análise ómicos de vesículas extracelulares, é dicir, estudos detallados de proteínas, lípidos, glúcidos e ARN, paira tentar identificar a súa orixe (que células emitiu) e comprender que mensaxes e onde levan. Se a maioría da mensaxe vesicular é prexudicial, como o proinflamatorio ou o oncogénico, desenvólvense e ensaian moléculas que actúan sobre algunha parte desa mensaxe paira inhibir a súa función. En cambio, si na mensaxe das vesículas illadas hai factores antiinflamatorios ou moléculas inhibidoras que son beneficiosas paira combater una enfermidade, trata de estimular a súa produción.

En consecuencia, as vesículas extracelulares son obxecto de tratamentos contra enfermidades con sistema inmunitario desequilibrado.

Ademais de ser obxecto de futuros tratamentos, as vesículas extracelulares poden ser una vía de tratamento. Actualmente estanse utilizando vesículas estimuladas in vitro en dous ensaios clínicos, como terapia de apoio, en pacientes con melanoma e cancro de pulmón. Doutra banda, en lugar de utilizar vesículas naturais manipuladas in vitro, tamén se desenvolveron terapias que utilizan vesículas sintéticas cargadas con ARN de interferencia e interleucas antiinflamatorias. As vantaxes que ofrecen estes ensaios respecto das terapias convencionais (celulares ou farmacolóxicas) son a alta tolerancia e a ausencia de efectos secundarios, así como a posibilidade de corrixir as vesículas con maior precisión se se engaden receptores superficiais.

Máis beneficios paira os pacientes

O coñecemento deste sistema de mensaxería celular permítenos ademais facer un seguimento das enfermidades. Do mesmo xeito que cunha simple adaptación da dose de insulina nunha lista reactiva, a investigación de vesículas extracelulares lévanos a algo parecido. É probable que nuns anos una mostra de sangue dun paciente colóquese nunha lista reactiva na que se capturen vesículas extracelulares, identificando a mensaxe que portan e recoñecendo o estado da enfermidade. Noutras palabras, as vesículas son a fonte de biomarcadores útiles paira o diagnóstico ou seguimento de certas enfermidades. Son numerosas as publicacións científicas que garanten este beneficio, fundamental paira enfermidades sen biomarcadores sensibles coñecidos e de difícil seguimento. Ademais, obter información cunha pequena mostra de sangue reduce a frecuencia das biopsias e as complicacións posteriores.

Do desexo utópico á realidade

No desenvolvemento de enfermidades fórmanse principalmente vesículas proinflamatorias. Paira facer fronte a esta situación puxéronse en marcha novas terapias: por unha banda están a probar moléculas que promoven a produción de vesículas antiinflamatorias e, por outro, inhiben as vesículas proinflamatorias. Desta forma conseguiríase que a maioría das vesículas extracelulares fosen antiinflamatorias, como en persoas sas.

España é un dos mellores niveis de organización na investigación de vesículas extracelulares. En 2012 creouse o Grupo Español de Investigación e Innovación Vesicular Extracelular (GEIVEX), que reúne a máis de 150 investigadores que traballan neste campo. As principais liñas de traballo están relacionadas co cancro, o sistema inmunitario e as enfermidades transmisibles. Estudan principalmente a función das vesículas extracelulares, a información que transportan entre as células e o seu uso como tratamentos ou biomarcadores. As unidades de esclerose múltiple e enfermidades hepáticas do Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia traballan activamente no GEIVEX.

Uno dos traballos que realiza a unidade de esclerose múltiple no GEIVEX foi a 3ª edición internacional de GEIVEX celebrada en setembro de 2016. Constitución da comisión organizadora do Simposio. O tema principal do simposio foi o achegamento das vesículas á práctica clínica, fundamentalmente como tratamento. O Hotel NH Collection Aranzazu de San Sebastián acolleu a preto de 120 científicos, tantos investigadores como membros de empresas interesadas neste campo innovador.

Con todo, paira facer realidade as aplicacións clínicas das vesículas extracelulares é necesario, en primeiro lugar, regular os protocolos de traballo. Por iso, nun apartado do simposio debateuse sobre a unificación de métodos de illamento vesicular de diferentes tecidos ou fluídos, as plataformas utilizadas paira a súa cuantificación e clasificación e as análises ómicos, co fin de obter resultados comparables sen erros interpretativos.

Noutro apartado importante do simposio analizouse o aspecto innovador das empresas biotecnológicas no uso de vesículas extracelulares paira o diagnóstico de enfermidades. Algunhas empresas presentaron kits paira illar, detectar e analizar vesículas de forma rápida e eficaz.

Grazas á aposta da Comisión de Organización Local, e tamén ao Goberno Vasco, que subvencionou a organización do evento, conseguiuse que o simposio sexa un punto de inflexión na visión clínica das vesículas extracelulares. A nosa última reflexión é a necesidade de achegar este novo coñecemento aos pacientes coa máxima celeridade, calidade e seguridade, obxectivo de toda investigación.

Bibliografía