Microentorno celular: ¿La clave de los avances de la medicina regenerativa corneal?
2025/06/01 Romo Valera, Cristina - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Rodriguez Astigarraga, Maddalen - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Ikertzailea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila | Andollo Victoriano - EHUko Medikuntza eta Erizaintza Fakultateko Irakaslea, Zelulen Biologia eta Histologia Saila Iturria: Elhuyar aldizkaria
La medicina regenerativa tiene como objetivo la sustitución o regeneración de células, tejidos u órganos perdidos por causas diversas. En la última década, este sector ha sufrido importantes transformaciones, ya que se están desarrollando terapias modernas y se están expandiendo nuevos materiales. En el caso de la córnea se han dado pasos significativos al avanzar el desarrollo de la terapia con células madre, la impresión 3D, la córnea bioingenierizada, la terapia génica y los tratamientos con exosomas. Todos ellos están cambiando la manera de tratar las enfermedades corneales y ofreciendo esperanzas a millones de personas con problemas visuales.
Cuando hablamos de regeneración de la córnea, muchas veces nos referimos a la sustitución de células afectadas, pero hoy en día en la Unión Europea, los trasplantes de injertos de célula madre y membrana amniótica están disponibles para el tratamiento de enfermedades corneales. Además, se están llevando a cabo investigaciones y ensayos clínicos que abordan nuevos métodos y materiales, lo que pone de manifiesto la necesidad de este ámbito. La combinación de terapia celular y biomateriales y la clarificación de la importancia del microentorno han abierto el camino a soluciones integradoras que van mucho más allá de los tratamientos tradicionales como los de córnea y transplante.
En el centro de este avance, el microentorno celular es un componente de vital importancia. Juega un papel activo y fundamental en el éxito de las terapias regenerativas. Se cree que la interacción entre las células, los biomateriales y el entorno que las rodea puede ser la base de las nuevas soluciones para la regeneración de la córnea, y a eso se están llevando las investigaciones actuales. [1]
Córnea, tejido en varias capas
La córnea está organizada en 5 capas con diferentes características y funciones, siendo necesaria la interacción de todos para su observación: epitelio, membrana de Bowman, estroma, membrana de Descemet y endotelio (Figura 1).
El epitelio es una capa externa que protege al tejido de amenazas externas. En la base del epitelio se encuentran las células madre de epitelio del limbo (LEZA). Estas células migran de la base a las capas superiores a medida que las células de la superficie se van escamando para sustituir a las células de las capas superiores. La membrana de Bowman se encuentra en la parte inferior del epitelio, separando físicamente el epitelio del estroma inferior. Está formada por una red de fibras de colágeno al azar y es la primera capa libre de células corneales. El estroma es una capa que representa el 90% del total de la córnea, y la disposición exacta de su matriz extracelular y queratocitos confiere a la cornea integridad estructural y transparencia. La segunda capa acelular corneal, la membrana de Descemet, es la membrana basal del endotelio, implicada en el mantenimiento de la homeostasis, estructura y transparencia de la córnea. Por último, se encuentra el endotelio, formado por células dispuestas en una sola capa. Esto regula la hidratación del tejido, bombeando el exceso de líquido fuera del estroma y manteniendo la luminosidad y función de la córnea.
Si alguna de las capas mencionadas se deteriora, se pierde su función y la vista se tambalea. Así, las terapias regenerativas tienen como objetivo reparar o sustituir las células dañadas en estas capas hasta que se abordan problemas relacionados con su microentorno.
Microentorno celular clave para el destino
El microentorno de las células es un campo que tiene en cuenta todos los elementos físicos que rodean a una célula y todas las señales secretas. Estos elementos influyen en el comportamiento de las células y el medio ambiente que producen es necesario para que éstas sobrevivan. En el caso de las células madre, se sabe que se encuentran en determinados nichos de tejido, necesarios para mantener las condiciones de los mismos para su mantenimiento. [2] En la córnea, el nicho de las células madre del limbo esclerocorneal muestra claramente la influencia del microambiente en la función celular. El nicho de limbo ofrece un microentorno muy regulado, protector y especializado para células madre epitelio de limbo (LEZA) que proporciona señales bioquímicas, soporte estructural y estímulos físicos para mantener el potencial de regeneración.
A partir de la matriz extracelular del nicho, como las lamininas y los colágenos que son componentes, ofrecen soporte para regular y retener la actividad de las células madre. Los factores de crecimiento, como el VEGF y el TGF, aseguran que las células madre se mantengan indiferenciadas y estén dispuestas a responder ante las lesiones. Las fuerzas mecánicas, como el parpadeo o la rigidez del sustrato circundante, también ayudan a regular las células madre.
Así, si el microentorno cambia por inflamación, enfermedad o edad, no es capaz de mantener una regeneración sana. Por lo tanto, es evidente que las terapias de córnea efectivas no solo deben sustituir a las células, sino también regenerar o regenerar el microentorno. [1,3]
Soluciones para la regeneración de la córnea que tengan en cuenta el microentorno: Terapias celulares, biomateriales y exosomas
La medicina regenerativa ha logrado grandes avances en las terapias celulares para la córnea, y además de la sustitución de las células, también es fundamental el mantenimiento y la optimización del microentorno. El trasplante de células madre de limbo permite restablecer el epitelio corneal y las células madre pluripotentes inducidas permiten la regeneración de los tejidos sin necesidad de células madre donantes. Además, la terapia con células endoteliales ha evitado los trasplantes enteros, ya que se ha conseguido restablecer el endotelio corneal con inyecciones de células. El microentorno celular juega un papel fundamental en la eficacia de estas terapias ya que los biomateriales, soportes o señales bioquímicas incorporadas facilitan la integración y supervivencia de las células. Los exosomas derivados de células madre ofrecen una alternativa menos invasiva, ya que intentan modular la regeneración del tejido sin necesidad de utilizar injertos de tejido o células. Estos avances permiten transformar las terapias celulares en el tratamiento de las enfermedades corneales, mejorando la regeneración del tejido ocular y reduciendo la dependencia de los trasplantes tradicionales (Figura 2).
La terapia celular abre nuevas vías de tratamiento de enfermedades y defectos corneales
El trasplante de LEZA para el epitelio es una solución transformadora para las personas con discapacidad de células madre del limbo. El cultivo en laboratorio de estas células madre, así como el trasplante en el ojo, contribuye a la renovación de la superficie epitelial corneal, evitando la inflamación y las cicatrices. En el estroma, el trasplante de queratocitos permite la restitución de cicatrices y el restablecimiento de la integridad estructural de la córnea. Por último, en el caso del endotelio, la inyección de células endoteliales sembradas en la cámara frontal del ojo ha demostrado que se restablece la función de bombeo esencial que mantiene la hidratación y la luminosidad. Así pues, resulta evidente la eficacia de los tratamientos específicos para las capas córneas cuando se combinan con estrategias que tienen en cuenta el entorno circundante.
Biomateriales ampliando el catálogo de medicina regenerativa
Además de las terapias celulares, los biomateriales son la clave de la medicina regenerativa actual y actúan como soportes o transportes que ayudan a la supervivencia, integración y funcionamiento de las células trasplantadas. Pueden ser naturales, sintéticos o una combinación de ambos y están diseñados para replicar las únicas propiedades de la córnea, como la transparencia, la resistencia mecánica y la compatibilidad biológica.
La membrana amniótica humana o láminas o adhesivos de fibrina se utilizan habitualmente como medio de soporte de estas células en el trasplante de LEZA. Estos biomateriales, además de fomentar la retención y el crecimiento celular, contribuyen a la reducción y cicatrización de la inflamación mediante la intervención en el microentorno del epitelio.
Los biomateriales naturales o sintéticos en forma de hidrogel, como colágenos, gelatinas, fibrocas de seda, PEGs o hidrogeles basados en matrices extracelulares descelarizadas, tienen como objetivo imitar las propiedades de la matriz extracelular. [4-12] Estos materiales se pueden ajustar para detectar la rigidez mecánica del nicho de limbo y la composición bioquímica, para guiar el comportamiento de las células y garantizar una adecuada integración. Por otra parte, también se están diseñando biomateriales capaces de liberar factores de crecimiento o antiinflamatorios, lo que incide de forma activa en el microentorno que mejorará la regeneración del tejido. Por ejemplo, los soportes que replican la suavidad del limbo pueden ayudar a mantener las LEZA indiferenciadas, mientras que los soportes más rígidos pueden promover la diferenciación celular cuando sea necesario.
Las pequeñas vesículas extraídas de las células, el futuro de las terapias regenerativas
Los exosomas son pequeñas vesículas liberadas por las células que transportan proteínas, ARN y otras moléculas mediante el envío de señales reparadoras a las células afectadas. A diferencia del trasplante celular tradicional, las terapias con exosomas tienen como objetivo afectar al microentorno para potenciar los mecanismos de curación intrínsecos del tejido.
Los exosomas derivados de células madre pueden reducir la inflamación, estimular la reparación de los tejidos y mejorar la supervivencia de las células. Este enfoque puede simplificar el proceso de tratamiento hasta que se eviten las complejidades de los cultivos celulares o de los trasplantes y se aprovechen de las propiedades de renovación celular.
¿Y para el futuro, qué?
Sin embargo, la terapia regenerativa para córnea tiene retos de cara al futuro.
Por un lado, sigue siendo urgente la estandarización de los protocolos de cultivo y trasplante celular. También sigue siendo un obstáculo garantizar la supervivencia y la funcionalidad de las células trasplantadas a largo plazo, especialmente cuando existe la posibilidad de que se produzca un rechazo inmunológico.
El carácter dinámico del microentorno corneal incorpora una nueva capa de complejidad. La inflamación crónica o fibrosis pueden crear un entorno contrario que impida el éxito de la regeneración. Para hacer frente a estos retos es necesario un enfoque global que combine terapia celular, biomateriales y señales específicas para la modulación del microentorno.
Por lo tanto, la exitosa regeneración de la córnea, además de sustituir a las células, exige una visión integrada que responda al microentorno, a los soportes celulares y a las señales biológicas que guían el comportamiento. La combinación de estos elementos no sólo permite la aparición de terapias eficaces, sino también permanentes.
En definitiva, el microentorno corneal es más que un campo pasivo para la actividad celular, un regulador activo e imprescindible de la regeneración. Comprender su complejidad y ser capaz de reproducirla son la base de la medicina regenerativa actual.
Bibliografía
1.Suanno, G. et al. 2024. “Cell therapy in the cornea: The emerging role of microenvironment”. Prog Retin Eye Res 102, 101275.
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4.Fernandés-Cunha, G. M. et al. 2022. “Supramolecular host-guest hyaluronic acid hydrogels enhance corneal wound healing through dynamic spatiotemporal effects”. Ocular Surface 23.
5.Lee, Y. P. et al. 2019. “Facile fabrication of superporous and biocompatible hydrogel scaffolds for corneal periphery”. Colloids surf B Biointerfaces 175.
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8.McTiernan, C. D. et al. 2020. “LiQD Cornea: Pro-regeneration collagen mimetics as patches and alternatives to corneal transplante”. Sci adv 6.
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10.Li, M. et al. 2023. “T.E.S.T.” hydrogel bioadhesive assisted by corneal cross-linking for in situ sutureless corneal repair. Bioact Mater 25.
11.Sharifi, S. et al. 2021. “Tuning gelatin-based hydrogel towards bioadhesive ocular tissue engineering applications”. Bioact Mater 6.
12.Sani, E. S. et al. 2019. “Sutureless repair of corneal injuries using naturally derived bioadhesive hydrogels”. Sci Adv 5.
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