Taxol : exemple de deux faces de la nature

1995/02/01 Gracenea Zapirain, Jose Javier Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Kimika
• Sariak

Dire que les bases de la mort et la vie ont parfois la même source n'est pas toujours une occurrence. Dans le cas qui nous occupe, les premiers se matérialisent dans l'arbre dit tejo, taxus baccata, qui apparaît sur le bouclier de Gipuzkoa, et les seconds dans la substance dite taxol (figure 1) qui peut être obtenue du même arbre. Ce sont deux faces totalement différentes d'une même réalité.

J. Thérèse

Dans nos montagnes, il reste peu d'exemplaires de la meule, la plupart décorés dans des jardins. Pour pousser, cet arbre choisit des ombres froides et montagneuses, avec une hauteur de vingt mètres et une capacité de vie de plus de mille ans. Dans sa jeunesse, il a une peau rougeâtre, mais devient plus sombre. Feuilles, pointillées et vertes, formant des rangées. Comme pour d'autres plantes dioïques, nous trouvons des arbres mâles et femelles, dont les fruits sont entourés d'une arille rouge et brillante. Le bois, sans résine et très dur, tant en menuiserie qu'en menuiserie, a toujours été apprécié, et cette estimation serait la principale raison pour laquelle en Euskal Herria il reste quelques dents.

Tandis que dans l'arille entourant les fruits il y a une substance narcotique appelée éphédrine (Figure 1), dans le reste de l'arbre il y a différentes quantités d'un mélange alcaloïde toxique appelé taxine. L'ingestion de ce dernier peut tuer en arrêtant le poumon. Ces deux substances chimiques sont responsables de la mythologie générée autour de cet arbre. La partie mythologique du promontoire, le taxus, commence à sonner dans son nom taxonomique. Du mot taxos ou taxis (ligne), par la disposition des feuilles, a pris le nom. L'if, pour son poison, a donné son nom aux substances toxiques qui devaient initialement être taxées. Il faut dire qu’en Italie, on l’appelle “l’arbre de la mort”. Dans les récits connus par les guerres entre les Romains et les Basques apparaît aussi le if.

Figure . Taxi et Baccatina III.

Ils disent que les basques frotaban les pointes de leurs flèches avec poison de meule dans les attaques contre les Romains. Ils buvaient aussi du poison avant de tomber aux mains des Romains, en se tuant. Ou quand les Romains les mettaient sur la croix, ils mangeaient les arilos et surmontaient la douleur, chantant tandis qu'ils mouraient et insultant les Romains, qui les regardaient avec peur et la bouche ouverte.

Les bergers et les baserritarras ont essayé de garder cet arbre aussi loin que possible pour que les animaux ne mangent pas les feuilles et les fruits de la meule. Comme nous le voyons, cet arbre a été lié à la mort jusqu'aux années 1960. Au début de cette décennie, l'Institut américain de lutte contre le cancer a découvert la présence de substances extraites de différents types de plantes: L'extrait brut extrait de l'écorce, Hagina del Pacifico, Taxus brevifolia, a montré l'activité contre les cellules cancéreuses et certaines tumeurs responsables du développement de la leucémie. En conséquence, en 1971, Wall et son équipe de chercheurs ont isolé de ce composé brut un taxol composé actif qui, avec l'aide d'une analyse de rayons X, a complètement consolidé sa structure chimique.

Les recherches effectuées à ce jour nous ont révélé combien le taxi est spécial. Entre 1960 et 1981, 100 000 substances provenant de 35 000 plantes ont été analysées, le taxol étant le plus actif de toutes celles trouvées. Les composés cytotoxiques freinent la répétition cellulaire. Étant donné que l'une des principales caractéristiques du cancer est la prolifération incontrôlée des cellules, il est considéré comme un moyen très approprié de combattre cette maladie.

Il existe plusieurs composés qui présentent cette caractéristique, avec différents types d'effets, moments et formes (figure 2). En option, les alcaloïdes obtenus à partir des plantes de Vinca et le taxol sont ceux qui agissent sur les microtubules. Ils sont constitués de chaînes d’hétérodimères formées par le microbule et la tubuline, formées par la polymérisation réalisée avec l’aide du guanosin-5’-triphosphate (GTP). Une de ses fonctions est de former l'axe acromatique nécessaire pour canaliser la distribution des chromosomes dupliqués dans la mitose, de sorte que les deux cellules générées d'une cellule aient le même ADN.

Figure . Actionnements et formes de certaines substances cytotoxiques.

Vinca

Alors que les alcaloïdes inhibent la polymérisation des hétérodimères, le taxol obtient une polymérisation sans appui de GTP, entraînant que les microtubules forment des groupes de chaînes non normaux. Par conséquent, l'axe achromatique n'est pas correctement complété et la mitose des cellules cancéreuses reste dans le passage appelé profase

Ce mécanisme, qui a fait du taxi un endroit si intéressant, permet d'obtenir une activité cytotoxique très solide contre les cancers de leucémie, ovaires, poumon, sein et mélanome. Selon les essais effectués ces dernières années avec des centaines de malades, de nombreux cancers sont guéris. Mais un taxol avec un effet si miraculeux contre le cancer n'est pas encore sur le marché des médicaments. La raison en est expliquée pour deux raisons: d'une part, pour l'existence de problèmes pour obtenir cette substance. Par exemple, pour obtenir un kilogramme de taxol, il faudrait couper 3000 arbres, puis réaliser des extractions très complexes. D'autre part, étant un taxi hydrophobe l'ingestion directe n'est pas adéquate, des réactions d'hypersensibilisation de la part de substances auxiliaires utilisées comme conducteur se produisent. La nécessité de résoudre ce dernier problème a retardé les essais cliniques pendant cinq ans.

L'obtention directe du taxi depuis le tronc de la meule est un énorme dommage écologique. Mais heureusement, il y a une voie pour affronter ce problème : la synthèse chimique. La synthèse peut fournir le taxi nécessaire pour guérir les gens et éviter l'if. Par conséquent, cette voie résout les deux problèmes à la fois. Les chimistes et les biochimistes, dès qu'ils connurent la structure du taxi, commencèrent leur synthèse. La figure 4 résume les différentes routes suivies dans ce travail gigantesque. Tout d'abord, il est intéressant de mentionner les synthèses obtenues à travers les cultures cellulaires. La clé de cette voie est de trouver des cellules qui synthétisent le taxol. Ceux-ci sont cultivés in vitro, recueillant le taxol qu'ils produisent. Plusieurs industries qui travaillent sur cette voie ont obtenu de très bons résultats en cultivant des cellules extraites du taxus brevifolia.

Cependant, la voie la plus rentable à ce jour est celle de la semi-synthèse, c'est-à-dire l'extraction directe de la part de la molécule dans les plantes et l'obtention de l'autre partie par synthèse chimique. Les deux parties à joindre dans notre cas seraient une dérivée de la muelle, taxus baccata, la baccatine qui est extraite directement des feuilles III (figure 1) et la phénylisosérine qui peut être synthétisée chimiquement. Dans ce cas, en plus d'être une extraction plus simple que celle du taxol qui sort du tronc de la meule, le rendement est beaucoup mieux (pour obtenir un kilogramme de baccatine III il faut 3000 kilogrammes de feuilles et de plus, comme les feuilles sont renouvelées chaque année, on peut répéter continuellement).

Il convient de noter que la synthèse de phénylisosérine peut être trouvée de nombreuses méthodes, dont l'une a été matérialisée en 1990 dans le département de chimie organique de la Faculté de chimie de Saint-Sébastien. Ce travail a été le début de la méthodologie la plus appropriée actuellement pour la synthèse du taxi.

Il convient de noter, d'autre part, les travaux réalisés au cours de ces années pour obtenir une synthèse chimique complète du taxi. La dernière partie de la longue histoire de cette synthèse est arrivée en 1994; R. A. Holton et K. C. Deux groupes de chercheurs, dirigés par les Américains Nicolaou, ont obtenu une synthèse complète du taxol en suivant deux voies différentes. Holton, en partant de Kanford ( 3 ) et en utilisant la synthèse itérative, a obtenu la baccatine III. Cependant, Nicolaou, faisant une synthèse convergente avec ( 4 ) et ( 5 ), est arrivé au même composé.

Il convient de noter que bien que les deux synthèses soient adaptées au niveau de laboratoire, l'élargissement du processus au niveau de production nécessite encore une grande simplification de la méthodologie utilisée. Cependant, ce n'est pas le cas de Holton ou de Nicolaou, puisque cette synthèse a constitué une avancée très importante dans la synthèse chimique des produits naturels. En ce moment, les chercheurs tentent d'obtenir des composés similaires au taxol qui, en plus de maintenir ou d'améliorer l'activité du taxol, pourraient dépasser leurs limites, comme l'hydrophobie indiquée ci-dessus.

Ce cas nous montre la singularité de la nature, puisque le poison et le médicament apparaissent sur le même arbre. L'histoire du Taxol nous montre la complexité de la nature : un seul arbre, un if, un ancien poison et le médicament actuel. Seule la sagesse de l'être humain pourra la distinguer par ses dommages ou par sa santé.

Bientôt, le taxi sera mis sur le marché comme médicament et nous espérons que toutes les attentes seront satisfaites.

Merci:

Le professeur Jesus Mari Aizpurua et Iñaki Ganboa remercient cet article

pour la facilité et la valeur qu'ils m'ont donnée pour écrire. Regina, Txema et Mikel étaient incompréhensibles

pour rendre les déclarations compréhensibles. Enfin, je voudrais remercier Jon Andoni Arozena.

1.

toute la bibliographie obtenue.

Figure . Entraînement de taxi.

Figure . Différentes voies de synthèse du taxol.