Sir Tom Blundell: "As proteínas foron a miña vida"
Sir Tom Blundell: "As proteínas foron a miña vida"
A miña estratexia xurdiu na primeira investigación que fixen. Nese traballo analizamos a insulina nos anos 60. A secuencia de aminoácidos da insulina xa estaba ben analizada. Eu descubrín a estrutura tridimensional desta proteína, con Dorothy Hodgkin e o seu equipo. Así que era un dos primeiros en comparar as secuencias dos aminoácidos coa arquitectura da proteína. Cheguei á pregunta Que secuencias poden formar una arquitectura concreta?
Así, no reto de predicir como se dobran as proteínas interesoume a formulación inversa, é dicir, quería ver si pódense identificar secuencias que teñan una determinada forma de dobrar a cadea de proteínas e logo buscar os xenes correspondentes.
Creo que predicir estruturas tridimensionales a partir da secuencia de aminoácidos é un problema sen solución. Non só hai que predicir a forma desta estrutura senón tamén os pasos intermedios. Pola contra, o camiño inverso foi a estratexia de maior éxito, que serviu paira obter moita información.
O estudo das interaccións entre proteínas é un problema moito máis interesante, xa que existen poucas proteínas procedentes dos xenes, pero moitas combinacións de proteínas. Moitas proteínas non teñen actividade por separado, pero si asociadas a outras proteínas.
Hai moitos exemplos diso e hai varias vías paira facelo. Nalgúns casos, ambas as proteínas actívanse entre si coa simple asociación. Noutras ocasións, como consecuencia da unión, modifícase a conformación, é dicir, modifícanse a forma paira activar as proteínas.
Non é fácil explicar como sucede. Os receptores atópanse no exterior da célula. Cando se unen fórmase o dímero ou trimero da proteína.
Sorprendeu descubrir que poucos xenes existen no xenoma humano. A fisiología humana é moi complexa, pero hai poucos xenes. Por unha banda, a complexidade débese á flexibilidade destes xenes, é dicir, á posibilidade de que de cada un deles xérense diversas proteínas; por outro, aos sistemas compostos por un gran número de proteínas --o mesmo grupo de proteínas funciona con varios compoñentes en diferentes momentos e en diferentes localizacións celulares.
Creo que estamos nos primeiros pasos. Paira avanzar na proteómica é necesario ter un modelo de funcionamento celular, é dicir, investigar a bioloxía dos sistemas. Paira comprender o funcionamento das proteínas a todos os niveis é necesario desenvolver un modelo adecuado, un reto importante. Actualmente a información non está completa.
Se bloqueas calquera vía do metabolismo, a célula avanzará por outra vía. O coñecemento entre proteínas é moi variado e está interconectado. Por tanto, é un sistema moi complexo, como una rede de cables eléctricos, pero moi complexo, con moitos interruptores en moitos puntos. Aínda que apague un interruptor nun lugar, non é seguro que desactivaches un punto da rede.
Existe a posibilidade dunha aproximación reduccionista, xa que tamén é necesario definir todos os compoñentes. Pero logo hai que unir todos estes compoñentes e logo analizar que está a pasar nunha determinada célula, nun momento dado.
Estamos a tratar de desenvolver novos fármacos a partir da bioloxía estrutural moderna. Preguntámonos como podemos utilizar a información sobre a estrutura das proteínas, non só paira deseñar novas proteínas, senón tamén paira atopar novos fármacos.
En Cambridge creamos empresas paira aplicar métodos desenvolvidos durante anos no deseño de fármacos contra o cancro. Iso é o máis interesante hoxe en día nas miñas investigacións.
Moitas veces buscamos proteínas que coñecemos de antemán e que poden presentar defectos, encimas e receptores en xeral. Os erros son debidos á sobreexpresión ou a mutacións, que nalgúns casos producen cancro. A miúdo son un bo punto de partida. Se entendemos a actividade destas proteínas na célula (por exemplo, se comprendemos as interaccións con outras proteínas), podemos deseñar novas moléculas paira ter un enlace químico con elas. Paira iso, ademais, colaboramos con físicos, químicos e biólogos.
Na miña empresa, no ASTEX, seleccionamos proteínas importantes do ciclo celular e deseñamos moléculas anti-celular. Xa estamos a realizar sesións clínicas con moléculas, puxemos en proxecto 100 millóns de dólares e conseguiremos outros 1.000 millóns de colaboracións con outras empresas. Por tanto, existe una interesante relación entre ciencia básica e a súa aplicación en biotecnoloxía.
Por suposto, sempre estudei proteínas. O problema é que podemos combinar todas as análises da arquitectura das proteínas co software bioinformático paira elaborar modelos teóricos. Estes recursos son imprescindibles paira o deseño de novos medicamentos.
Utilizan bases de datos con datos de moitas proteínas, de aproximadamente catro mil proteínas. A partir de aí podemos realizar procuras xerais a través do computador. Comparando os focos activos das proteínas, seleccionamos algúns e utilizámolos como modelos. A verdade é que non é un método moi bo, non ten una gran base teórica, pero nos axuda a elixir algúns compostos que se poden asociar a estas proteínas. Logo probámolos en laboratorio, utilizando a cristalografía e a resonancia magnética nuclear paira saber se se unen ou non. E nos casos nos que se xera a conexión, podemos mellorar esta relación mediante métodos químicos. É a mellor vía paira obter medicamentos contra o cancro. Actualmente a maioría das empresas están a traballar nesta estratexia.
Buletina
Bidali zure helbide elektronikoa eta jaso asteroko buletina zure sarrera-ontzian