Dos medicamentos á vacina

2010/12/01 Galarraga Aiestaran, Ana - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Osasuna
• Farmakologia
• Medikuntza

A pesar dos avances na medicación anti-sida, os investigadores aínda non conseguiron a vacina anti-infección. Ed. : De arquivo.

Ademais dos tratamentos sustitutivos, a Unidade de Biofísica de Leioa está a traballar na obtención da vacina.

"O exemplo máis coñecido da falta de éxito da vacina hoxe é o da vacina contra o axente vírico da sida de renome fatal", frase que se pode ler no artigo "Estratexias do virus paira invadir células" da revista Elhuyar de xaneiro de 1996. O autor, José Luís Nieva, é un investigador que explicou, entre outras cousas, a necesidade de coñecer a estrutura da membrana celular paira evitar que o virus acceda á célula a partir dela.

Case quince anos despois, nin a frase nin a explicación de Nieva perderon actualidade. Máis aínda: O propio Nieva segue investigando o mecanismo infeccioso do virus da sida paira crear estratexias contra el.

Traballa na Unidade de Biofísica de Leioa, en colaboración con investigadores locais e outros grupos internacionais. Uno dos seus obxectivos é deseñar compostos máis eficientes que os antirretrovirais utilizados actualmente no tratamento da sida. E é que, segundo Nieva, cos antirretrovirais actuais hai que utilizar doses altas porque "as dianas son intracelulares". Por tanto, estes antirretrovirais deben atravesar a membrana celular, o que fai que as doses sexan altas. "Paira evitalo agora búscanse dianas extracelulares. Niso estamos nós, que o virus sexa a diana", precisou Nieva.

A: Os VIH de recente creación saíndo do leucocito infectado (estas pequenas partículas redondas son virus e a gran célula central é o leucocito infectado). B, C e D: os virus salguen máis preto da célula hóspede. Ed. : Matt Gond/NCI.

Así, está a investigarse a interacción existente entre as proteínas espiñentas que ten o VIH no exterior e a membrana da célula que o infecta. As proteínas de espiña son as chaves que o VIH utiliza paira introducilas na célula e débeas introducir en determinadas fechaduras. Por iso, infecta diferentes tipos de células. Nieva explicou detalladamente en que tipo de células e en que lugar da célula prodúcese a interacción: "O virus da sida está especializado en linfocitos, pola presenza dalgúns marcadores. Uno dos marcadores é o receptor CD4 e outros dous son CCR5 e CXCR4".

Estes marcadores son, por tanto, as fechaduras; se se dificulta a interacción entre elas e as chaves, é dicir, as proteínas espiñentas, o virus non pode entrar na célula. De feito, hai persoas con inmunidade propia á sida. Estas persoas teñen una mutación no CCR5: ao ter a fechadura muda, o VIH non pode acceder aos linfocitos. Os investigadores queren conseguir algo parecido.

Pero non é fácil. Paira empezar, non todas as fechaduras son iguais. Nieva afirmou que non se pode usar una diana se non é redundante. É dicir, non podes inhibir un elemento da célula se non ten un substituto, senón a célula morre". Por iso non se pode utilizar o receptor CD4 porque non ten substitutos. En cambio, o CCR5 teno, como o demostran as persoas que o teñen mutado. O mesmo ocorre co marcador CXCR4. "Por tanto, os inhibidores poden desenvolverse contra ambos, de forma que a proteína de espiña non poida interaccionar co receptor e o VIH non poida entrar no linfocito". De feito, xa existe un medicamento maraviroc que bloquea o CCR5, pero non funciona en todos os casos.

Corazas e anticorpos

Outra forma de impedir a entrada é "vestir una coraza" á célula. Esta estratexia, desenvolvida na Unidade de Biofísica, consiste na transformación da membrana celular. De feito, o VIH entra por unha zona determinada da membrana, pola zona de esfingolípidos. Os investigadores inhibiron a encima que introduce un dobre enlace nos esfingolípidos. Como consecuencia, a membrana réxese e a membrana do VIH e a da célula non poden fusionarse. É dicir, o virus non pode atravesar a coraza.

José Luís Nieva é investigador da Unidade de Biofísica. Esta unidade, pola súa banda, é un centro mixto entre a UPV-EHU e o CSIC, que desde os seus inicios centrouse na investigación da sida. Ed. : Ana Galarraga.

En calquera caso, Félix Goñi, director da Unidade de Biofísica e xefe da investigación, advertiu que "tardará" en aplicarse á terapia: "Paira conseguilo aínda hai que facer moito traballo e primeiro necesitamos alguén que financie a investigación".

Mentres tanto, os investigadores están a traballar noutras estratexias. Nieva céntrase nas proteínas espiñentas. "As proteínas de espiña son necesarias paira o virus, paira unilas á célula", afirma Nieva. "Con eles insérese na célula, prodúcese a fusión e estende un poro. O obxectivo do noso traballo é comprender isto, sobre todo vacinación e fusión".

"Aquí temos dúas opcións: utilizar como diana as proteínas espiñentas ou utilizalas paira facer vacinas", explica Nieva. De feito, o sistema inmunitario da persoa infectada xera anticorpos contra estas proteínas, que son as estruturas que coñece e considera alleas. "Nós estamos niso. Por unha banda, estamos a desenvolver moléculas inhibidoras para que o VIH non se integre na célula e, por outro, estamos a elaborar anticorpos contra o GP41, compoñente da proteína espiña".

Nieva confesa que está a traballar na investigación básica. Conseguiron desenvolver polo momento un inhibidor que funciona na auga: "A molécula que desenvolvemos ocupa o lugar do ligante natural, pero nós necesitamos una molécula que funcione no medio da membrana, non só na auga".

Aínda que a maioría dos anticorpos que se xeran na infección non son capaces de bloquear a infección, algúns poucos poden ser de interese paira a vacinación. Ed. : Walker/ Science .

No mercado existe un inhibidor chamado Virip. "Estamos a traballar no desenvolvemento dun inhibidor como el", destacou Nieva. Engade que hai algúns inhibidores que inflúen na fusión e dá exemplo a un. Chámase Enfuvirtide e utilízase na clínica, pero non en tratamentos convencionais senón en terapias de rescate. Explica que estas terapias se utilizan en pacientes que desenvolveron multiresistencias con antirretrovirais. "O enfuvirtide utilízase paira a limpeza de virus multiresistentes do sangue, xa que non teñen resistencia ao mesmo. Pero nós non investigamos nesta fase, tentamos impedir a vacinación do virus".

Obxectivo vacunal

O obxectivo final é conseguir a vacina. Así o acepta Nieva, e niso tamén están a investigar. Non é fácil, describíronse moitos anticorpos que se producen na infección pero non son capaces de bloquear a infección. Algúns son interesantes paira os investigadores: Nieva mencionou 2F5 e 4E10: "Sobre todo eses, non hai moito máis. Ambos son anticorpos monoclonales, detectados nos corpos dos pacientes e que actúan sobre a zona na que están integradas as proteínas espiñentas na membrana celular".

A hipótese dos investigadores é que estes anticorpos inhiben as zonas da proteína espiña incrustada na membrana. Nieva sinalou que "é unha paradigma bastante novo, pero habemos visto que ocorre na natureza". Por tanto, destaca a posibilidade de vacinarse con iso.

Precisamente na Unidade de Biofísica está a traballarse no desenvolvemento de parte da vacina. Os anticorpos engaden aos liposomas fragmentos de proteínas espiñentas coñecidas polos anticorpos, e vacinan aos coellos paira ver a súa resposta inmune. "Esperamos que nosos liposomas de peptido inmunógenos sexan adecuados paira combinalos con vacinas de ADN que outras están a desenvolver", explica Nieva. "Pero é moi complicado", dixo.

Investigadores da Unidade de Biofísica demostraron que a zona de aplicación do VIH á célula réxese pola inhibición dunha encima determinada. Na imaxe da dereita represéntase en vermello esta zona da membrana celular. A rigidificación impide a fusión da membrana do VIH e a célula, polo que o VIH non pode infectar a célula. Por iso, os investigadores dixeron que a célula foi "coraza". Ed. : Unidade de Biofísica.

Ademais, os avances logrados no laboratorio de cando en cando chegan á clínica. Nieva puxo un exemplo dalgúns hexapéptidos alí desenvolvidos. Estes hexapéptidos son inhibidores da proteína espiña gp41, desenvolvidos en 2006 e patentados en 2008. Con todo, aínda non se desenvolveron paira a clínica. De feito, poucos compostos superan a barreira.

Nieva sábeo perfectamente: "Temos que ser realistas. De cada mil compostos patentados, 30 chegan a sesións clínicas, tres superan as sesións clínicas e só uno deles avanza".

Cara a unha vacina sen saber canto falta paira chegar a meta

O 20 de maio de 1983, investigadores do Instituto Pasteur publicaron un importante traballo na revista científica Science. Neste artigo deuse a coñecer a identificación do virus causante da sida. Meses despois, Margaret Heckeler, responsable da hora dos servizos de saúde de Estados Unidos, anunciou que a vacina da sida ía estar en fase de probas en dous anos.

Desde entón pasaron 26 anos e está claro que Heckeler non acertou. Durante este tempo, os investigadores non cederon e as investigacións paira conseguir a vacina non cesaron, pero é evidente que está a ser moito máis difícil do que crían ao principio.

De feito, o modelo de vacinas clásicas non é válido no caso do VIH por varios motivos. Por exemplo, a maioría das vacinas realízanse con microorganismos mortos ou debilitados, pero o VIH morto non responde inmunológicamente e o uso de retrovirus debilitados sería perigoso. Ademais, as vacinas convencionais protexen de enfermidades que se transmiten a través da mucosa do aparello respiratorio, mentres que no caso da sida a maioría das infeccións prodúcense a través da mucosa xenital.

Ademais, o propio VIH presenta características que dificultan enormemente a obtención da vacina. Una das máis destacadas é a súa capacidade de mutar e combinar. Trátase dun virus moito máis versátil que outros virus patógenos coñecidos, polo que hai moitas variantes xenéticas do virus dispersas por todo o mundo. Segundo os investigadores, no corpo dunha soa persoa infectada hai máis tipos de VIH que tipos de virus da gripe que se producen en todo o mundo nunha epidemia de gripe.

De arquivo

Por todo iso, os intentos das vacinas fallaron, a pesar das diferentes estratexias que seguiron uns e outros. Na maioría dos casos producíronse grandes fracasos, como o da prestixiosa compañía farmacéutica Merck. Baixo o nome de V520, Merck levaba máis de dez anos desenvolvendo a vacina, que era a máis avanzada dunha trintena de vacinas probando unhas e outras.

A vacina contiña tres xenes sintéticos do VIH, e os investigadores consideraban que se una persoa infectásese co virus da sida tras a súa inserción, o seu sistema inmunológico coñecería os xenes do virus e crearía anticorpos fronte á infección. Desta maneira, a persoa quedaría protexida da sida grazas á vacina.

Con todo, en 2007 tiveron que suspender as probas. De feito, na segunda fase das sesións clínicas demostrouse que nas persoas infectadas non impedía a infección nin diminuía o número de virus.

Pero tamén hai boas noticias. O pasado ano, investigadores de Estados Unidos e Tailandia presentaron una vacúa que reduce o risco de transmisión da sida nun 31%. Afastado do 100% de protección, aínda que nalgúns casos demostrouse que é posible evitar a infección. É a primeira vez que se consegue algo así. A vacina chámase RV144 e, como desenvolveu Merck, leva tres xenes do VIH.

Os investigadores aínda non saben canto falta paira chegar á meta, pero seguen traballando tanto no desenvolvemento de vacinas como na investigación básica do mecanismo infeccioso e inmunitario. Algunha vez coa esperanza de chegar á meta.