Dels medicaments a la vacuna

2010/12/01 Galarraga Aiestaran, Ana - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Osasuna
• Farmakologia
• Medikuntza

Malgrat els avanços en la medicació anti-sida, els investigadors encara no han aconseguit la vacuna anti-infecció. Ed. : D'arxiu.

A més dels tractaments substitutius, la Unitat de Biofísica de Leioa està treballant en l'obtenció de la vacuna.

"L'exemple més conegut de la falta d'èxit de la vacuna avui és el de la vacuna contra l'agent víric de la sida de renom fatal", frase que es pot llegir en l'article "Estratègies del virus per a envair cèl·lules" de la revista Elhuyar de gener de 1996. L'autor, José Luis Nieva, és un investigador que va explicar, entre altres coses, la necessitat de conèixer l'estructura de la membrana cel·lular per a evitar que el virus accedeixi a la cèl·lula a partir d'ella.

Gairebé quinze anys després, ni la frase ni l'explicació de Nieva han perdut actualitat. Més encara: El propi Neva continua investigant el mecanisme infecciós del virus de la sida per a crear estratègies contra ell.

Treballa en la Unitat de Biofísica de Leioa, en col·laboració amb investigadors locals i altres grups internacionals. Un dels seus objectius és dissenyar compostos més eficients que els antiretrovirals utilitzats actualment en el tractament de la sida. I és que, segons Nieva, amb els antiretrovirals actuals cal utilitzar dosis altes perquè "les dianes són intracel·lulars". Per tant, aquests antiretrovirals han de travessar la membrana cel·lular, la qual cosa fa que les dosis siguin altes. "Per a evitar-ho ara es busquen dianes extracelul·lars. En això estem nosaltres, que el virus sigui el diana", ha precisat Neva.

A: Els VIH de recent creació sortint del leucòcit infectat (aquestes petites partícules rodones són virus i la gran cèl·lula central és el leucòcit infectat). B, C i D: els virus surten més prop de la cèl·lula hoste. Ed. : Matt Gond/NCI.

Així, s'està investigant la interacció existent entre les proteïnes espinoses que té el VIH en l'exterior i la membrana de la cèl·lula que l'infecta. Les proteïnes d'espina són les claus que el VIH utilitza per a introduir-les en la cèl·lula i les ha d'introduir en determinats panys. Per això, infecta diferents tipus de cèl·lules. Neva ha explicat detalladament en quina mena de cèl·lules i en quin lloc de la cèl·lula es produeix la interacció: "El virus de la sida està especialitzat en limfòcits, per la presència d'alguns marcadors. Un dels marcadors és el receptor CD4 i altres dos són CCR5 i CXCR4".

Aquests marcadors són, per tant, els panys; si es dificulta la interacció entre elles i les claus, és a dir, les proteïnes espinoses, el virus no pot entrar en la cèl·lula. De fet, hi ha persones amb immunitat pròpia a la sida. Aquestes persones tenen una mutació en el CCR5: en tenir el pany mut, el VIH no pot accedir als limfòcits. Els investigadors volen aconseguir una cosa semblant.

Però no és fàcil. Per a començar, no tots els panys són iguals. Neva ha afirmat que "no es pot usar una diana si no és redundant. És a dir, no pots inhibir un element de la cèl·lula si no té un substitut, sinó la cèl·lula mor". Per això no es pot utilitzar el receptor CD4 perquè no té substituts. En canvi, el CCR5 ho té, com ho demostren les persones que ho tenen mutat. El mateix ocorre amb el marcador CXCR4. "Per tant, els inhibidors poden desenvolupar-se contra tots dos, de manera que la proteïna d'espina no pugui interaccionar amb el receptor i el VIH no pugui entrar en el limfòcit". De fet, ja existeix un medicament maraviroc que bloqueja el CCR5, però no funciona en tots els casos.

Cuirasses i anticossos

Una altra manera d'impedir l'entrada és "vestir una cuirassa" a la cèl·lula. Aquesta estratègia, desenvolupada en la Unitat de Biofísica, consisteix en la transformació de la membrana cel·lular. De fet, el VIH entra per una zona determinada de la membrana, per la zona d'esfingolípids. Els investigadors han inhibit l'enzim que introdueix un doble enllaç en els esfingolípids. Com a conseqüència, la membrana es regeix i la membrana del VIH i la de la cèl·lula no poden fusionar-se. És a dir, el virus no pot travessar la cuirassa.

José Luis Nieva és investigador de la Unitat de Biofísica. Aquesta unitat, per part seva, és un centre mixt entre la UPV-EHU i el CSIC, que des dels seus inicis s'ha centrat en la recerca de la sida. Ed. : Ana Galarraga.

En qualsevol cas, Félix Goñi, director de la Unitat de Biofísica i cap de la recerca, ha advertit que "trigarà" a aplicar-se a la teràpia: "Per a aconseguir-ho encara cal fer molta feina i primer necessitem algú que financi la recerca".

Mentrestant, els investigadors estan treballant en altres estratègies. Neva se centra en les proteïnes espinoses. "Les proteïnes d'espina són necessàries per al virus, per a unir-les a la cèl·lula", afirma Neva. "Amb ells s'insereix en la cèl·lula, es produeix la fusió i estén un porus. L'objectiu del nostre treball és comprendre això, sobretot vacunació i fusió".

"Aquí tenim dues opcions: utilitzar com a diana les proteïnes espinoses o utilitzar-les per a fer vacunes", explica Neva. De fet, el sistema immunitari de la persona infectada genera anticossos contra aquestes proteïnes, que són les estructures que coneix i considera alienes. "Nosaltres estem en això. D'una banda, estem desenvolupant molècules inhibidores perquè el VIH no s'integri en la cèl·lula i, per un altre, estem elaborant anticossos contra el GP41, component de la proteïna espina".

Neva confessa que està treballant en la recerca bàsica. Han aconseguit desenvolupar de moment un inhibidor que funciona en l'aigua: "La molècula que hem desenvolupat ocupa el lloc del ligante natural, però nosaltres necessitem una molècula que funcioni en el mitjà de la membrana, no sols en l'aigua".

Encara que la majoria dels anticossos que es generen en la infecció no són capaces de bloquejar la infecció, alguns pocs poden ser d'interès per a la vacunació. Ed. : Walker/ Science .

En el mercat existeix un inhibidor anomenat Virip. "Estem treballant en el desenvolupament d'un inhibidor com ell", ha destacat Neva. Afegeix que hi ha alguns inhibidors que influeixen en la fusió i dóna exemple a un. Es diu Enfuvirtide i s'utilitza en la clínica, però no en tractaments convencionals sinó en teràpies de rescat. Explica que aquestes teràpies s'utilitzen en pacients que han desenvolupat multiresistencias amb antiretrovirals. "L'enfuvirtide s'utilitza per a la neteja de virus multiresistentes de la sang, ja que no tenen resistència a aquest. Però nosaltres no investiguem en aquesta fase, intentem impedir la vacunació del virus".

Objectiu vacunal

L'objectiu final és aconseguir la vacuna. Així ho accepta Neva, i en això també estan investigant. No és fàcil, s'han descrit molts anticossos que es produeixen en la infecció però no són capaces de bloquejar la infecció. Alguns són interessants per als investigadors: Neva ha esmentat 2F5 i 4E10: "Sobretot aquests, no hi ha molt més. Tots dos són anticossos monoclonals, detectats en els cossos dels pacients i que actuen sobre la zona en la qual estan integrades les proteïnes espinoses en la membrana cel·lular".

La hipòtesi dels investigadors és que aquests anticossos inhibeixen les zones de la proteïna espina incrustada en la membrana. Neva ha assenyalat que "és un paradigma bastant nou, però hem vist que ocorre en la naturalesa". Per tant, destaca la possibilitat de vacunar-se amb això.

Precisament en la Unitat de Biofísica s'està treballant en el desenvolupament de part de la vacuna. Els anticossos afegeixen als liposomes fragments de proteïnes espinoses conegudes pels anticossos, i vacunen als conills per a veure la seva resposta immune. "Esperem que els nostres liposomes de peptido inmunógenos siguin adequats per a combinar-los amb vacunes d'ADN que unes altres estan desenvolupant", explica Neva. "Però és molt complicat", ha dit.

Investigadors de la Unitat de Biofísica han demostrat que la zona d'aplicació del VIH a la cèl·lula es regeix per la inhibició d'un enzim determinat. En la imatge de la dreta es representa en vermell aquesta zona de la membrana cel·lular. La rigidificación impedeix la fusió de la membrana del VIH i la cèl·lula, per la qual cosa el VIH no pot infectar la cèl·lula. Per això, els investigadors han dit que la cèl·lula ha estat "cuirassa". Ed. : Unitat de Biofísica.

A més, els avanços reeixits en el laboratori rares vegades arriben a la clínica. Neva ha posat un exemple d'alguns hexapéptidos allí desenvolupats. Aquests hexapéptidos són inhibidors de la proteïna espina gp41, desenvolupats en 2006 i patentats en 2008. No obstant això, encara no s'han desenvolupat per a la clínica. De fet, pocs compostos superen la barrera.

Neva ho sap perfectament: "Hem de ser realistes. De cada mil compostos patentats, 30 arriben a sessions clíniques, tres superen les sessions clíniques i només un d'ells avança".

Cap a una vacuna sense saber quant mancada per a arribar a meta

El 20 de maig de 1983, investigadors de l'Institut Pasteur van publicar un important treball en la revista científica Science. En aquest article es va donar a conèixer la identificació del virus causant de la sida. Mesos després, Margaret Heckeler, responsable de l'hora dels serveis de salut dels Estats Units, va anunciar que la vacuna de la sida anava a estar en fase de proves en dos anys.

Des de llavors han passat 26 anys i és clar que Heckeler no va encertar. Durant aquest temps, els investigadors no han cedit i les recerques per a aconseguir la vacuna no han cessat, però és evident que està sent molt més difícil del que creien al principi.

De fet, el model de vacunes clàssiques no és vàlid en el cas del VIH per diversos motius. Per exemple, la majoria de les vacunes es realitzen amb microorganismes morts o afeblits, però el VIH mort no respon immunològicament i l'ús de retrovirus afeblits seria perillós. A més, les vacunes convencionals protegeixen de malalties que es transmeten a través de la mucosa de l'aparell respiratori, mentre que en el cas de la sida la majoria de les infeccions es produeixen a través de la mucosa genital.

A més, el propi VIH presenta característiques que dificulten enormement l'obtenció de la vacuna. Una de les més destacades és la seva capacitat de mutar i combinar. Es tracta d'un virus molt més versàtil que altres virus patògens coneguts, per la qual cosa hi ha moltes variants genètiques del virus disperses per tot el món. Segons els investigadors, en el cos d'una sola persona infectada hi ha més tipus de VIH que tipus de virus de la grip que es produeixen a tot el món en una epidèmia de grip.

D'arxiu

Per tot això, els intents de les vacunes han fallat, malgrat les diferents estratègies que han seguit els uns i els altres. En la majoria dels casos s'han produït grans fracassos, com el de la prestigiosa companyia farmacèutica Merck. Sota el nom de V520, Merck portava més de deu anys desenvolupant la vacuna, que era la més avançada d'una trentena de vacunes provant les unes i les altres.

La vacuna contenia tres gens sintètics del VIH, i els investigadors consideraven que si una persona s'infectés amb el virus de la sida després de la seva inserció, el seu sistema immunològic coneixeria els gens del virus i crearia anticossos enfront de la infecció. D'aquesta manera, la persona quedaria protegida de la sida gràcies a la vacuna.

No obstant això, en 2007 van haver de suspendre les proves. De fet, en la segona fase de les sessions clíniques es va demostrar que en les persones infectades no impedia la infecció ni disminuïa el número de virus.

Però també hi ha bones notícies. L'any passat, investigadors dels Estats Units i Tailàndia van presentar una vacuna que redueix el risc de transmissió de la sida en un 31%. Allunyat del 100% de protecció, encara que en alguns casos s'ha demostrat que és possible evitar la infecció. És la primera vegada que s'aconsegueix una cosa així. La vacuna es diu RV144 i, com va desenvolupar Merck, porta tres gens del VIH.

Els investigadors encara no saben quant mancada per a arribar a la meta, però continuen treballant tant en el desenvolupament de vacunes com en la recerca bàsica del mecanisme infecciós i immunitari. Alguna vegada amb l'esperança d'arribar a la meta.