ADN non é TODO

2012/02/01 Lakar Iraizoz, Oihane - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Genetika
• Medikuntza
• Biokimika

"Si os xenes son palabras da nosa composición, a epigenética serían signos que fan comprensibles estas secuencias de palabras: ortografía e gramática. Isto fai que una mesma variedade génica poida dar a dúas persoas un aspecto externo diferente". Esta explicación deuna o investigador Manel Esteller. Esteller é investigador do Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitg, concretamente director do programa de epigenética e bioloxía do cancro.

Por definición, os factores epigenéticos son aqueles que, sen alterar a secuencia do ADN, provocan a aparición de variantes no fenotipo, xa que inflúen na expresión dos xenes. Entre as súas influencias atópanse as células do fígado e as do corazón cun aspecto e funcionamento diferente, así como as características que caracterizan aos xemelgos. "Os xemelgos monocigóticos pon de manifesto como os individuos xeneticamente iguais poden ter características diferentes. Son, por tanto, modelos excepcionais paira analizar a influencia ou o papel dos cambios epigenéticos no fenotipo", explica Esteller.

Esteller considera os factores epigenéticos tan importantes como os propios xenes. Os xenes e a xenética en xeral son moito máis coñecidos que a epigenética. "Hai varias razóns paira iso --cree Estellerrek--. O principal é que os estudos de xenética comezaron moito antes; os primeiros foron realizados por Mendel no XIX. A finais do século XX. A epigenética moderna naceu na década dos 80. Había sospeitas de que o medio falaba dalgún modo cos xenes e víase que as persoas cos mesmos xenes tiñan comportamentos e enfermidades diferentes. Pero non había explicación biolóxica. A epigenética deu a explicación biolóxica".

Marcas que se inseren no ADN e a súa contorna

Influír na expresión dos xenes é expresar uns xenes e silenciar outros. Paira iso non é necesario modificar a secuencia do ADN, é dicir, realizar mutacións. Basta con colocar na propia secuencia ou preto dela marcas que impulsen ou interrompan a expresión. Dous son os principais mecanismos epigenéticos: a metilación e a acetilación de histonas.

A metilación prodúcese directamente na secuencia de ADN, engadindo un grupo de metilo á base de citosina. En xeral, a metilación prodúcese en rexións con numerosas citosinas anejas con base de guanina, que se atopan na rexión promotora dos xenes. Pois "a metilación é como un interruptor: cando se une á citosina apaga a expresión dese xene", explica Esteller.

A acetilación de Histón, pola súa banda, implica a expresión de xenes que por si mesmos deberían estar silenciados. Este cambio, como o seu propio nome indica, prodúcese en histonas. Os histonas son una serie de proteínas que axudan a empaquetar o ADN. De feito, o ADN ten una lonxitude de dous metros e debe estar moi compactado paira entrar no núcleo celular. En leste empaquetado, o filamento de ADN enrólase ao redor das histonas (aseméllanse a un colar de perlas). O filamento pódese asociar máis ou menos a histonas, dependendo do grao de acetilación dos histonas: se se unen grupos de acetileno en histonas, o ADN desenvólvese máis tranquilo.

Manel Esteller. É investigador do Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitg. Director do programa de epigenética e bioloxía do cancro. É un referente internacional en epigenética. Ed. Manel Esteller

O grao de empaquetamiento do ADN está relacionado co grao de expresión dos seus xenes: canto máis compacto estea, máis difícil resulta a expresión dos xenes, xa que os elementos encargados da transcrición non poden asociarse á secuencia de ADN. Pola contra, se está máis tranquilo, pode asociar os activadores da transcrición e producirse a transcrición dos xenes.

Imprescindibles e variables

As activacións e desactivacións génicas debidas á metilación e á acetilación de histonas "son imprescindibles --segundo Estell- paira sobrevivir, sen as cales morreriamos nas fases temperás do desenvolvemento. Ademais de influír na diferenciación celular, a inactivación dun dos cromosomas X nas mulleres é algo que se fai mediante mecanismos epigenéticos, por exemplo". De feito, as mulleres teñen dúas copias dos xenes do cromosoma X e os homes una. Pois ben, para que nos individuos de ambos os sexos as doses dos produtos destes xenes sexan as mesmas se inactiva uno dos dous cromosomas nas mulleres.

Cada vivente ten un patrón epigenético concreto. "Como especie temos un patrón que nos permite ser o Homo sapiens", sinalou Esteller. E este patrón vai cambiando coa idade: "Ao nacer temos un epigenoma, outro na adolescencia e outro na madurez e a vellez", afirma a investigadora.

Non só os humanos, senón que son moitos os animais que viron estes cambios epigenéticos que acompañan ao desenvolvemento. Pensemos nunha bolboreta. Esta bolboreta ten un xenoma desde o nacemento, pero o seu aspecto é completamente diferente antes e despois da metamorfose. "Isto débese a que o patrón epigenético evoluciona --di Estellerrek--. O mesmo pode verse, por exemplo, nas abellas: A abella reina e os obreiros teñen o mesmo xenoma; o patrón epigenético de cada una delas fai que a aparencia e o comportamento dunhas e outras sexan tan diferentes".

Cando se dobran as células dóbranse con patróns epigenéticos. Deste xeito, adquiren a aparencia das demais células deste tecido. Con todo, no proceso de dobraxe prodúcense cambios puntuais e as seguintes células non teñen exactamente o patrón epigenético da célula "ancora". "Isto vese moi claro nos xemelgos monocigóticos", explica Esteller. En 2005 publicou xunto aos seus compañeiros un estudo con xemelgos na revista PNAS. Alí dicían que o patrón epigenético é cada vez máis distinto canto máis envellecido nas xemelgas.

Ilustración dun fragmento de ADN coas citosinas centrais metilizadas. Os grupos de metilo son extintores paira os xenes e silencian a súa expresión. Ed. Christoph Bock/Max Planck Institute for Informatics/Creative Commons/recoñecido e compartido baixo a mesma autorización

No artigo explícase que estes cambios poden deberse tanto a factores internos como externos: "Tamén poden producirse pequenos erros aleatorios na duplicación celular, o que provoca que ao longo do tempo váianse diferenciando dous individuos idénticos en orixe. Con todo, os hábitos de vida e os factores externos como o fumar, a actividade física ou a dieta poden provocar a longo prazo cambios epigenéticos. Nos xemelgos habemos visto que máis diferenzas epigenéticas tiñan canto máis vellos eran, levaban formas de vida máis diferentes e pasaban menos tempo xuntos. Isto pon de manifesto a importancia dos factores ambientais paira dar fenotipos diferentes dos dous genotipos iguais".

En canto aos factores externos, "En xeral, habemos visto que os mesmos factores ou axentes que provocan cambios nos xenes poden ser os responsables dos cambios epigenéticos. É dicir, os factores que provocan mutacións nos xenes tamén poden provocar metilaciones e acetilaciones de histonas", precisou Esteller.

Con todo, son moito máis numerosos e os cambios epigenéticos son moito máis rápidos que os xenéticos. "É máis difícil que se produzan cambios xenéticos, xa que en millóns de anos de evolución aprendemos a manter a información xenómica e a corrixir os erros que se producen --explica Estellerrek--. Con todo, non somos tan bos corrixindo o epigenoma. De feito, non teñen tanta influencia como os xenomas na supervivencia e as células non desenvolveron tantos mecanismos de corrección".

Epigenética asociada a enfermidades

Os cambios no epigenoma tamén poden provocar enfermidades. Por exemplo, o cancro. Este é un dos temas de estudo de Manel Esteller no instituto Bellvitge: "O cancro é a enfermidade máis coñecida e precursora da epigenética. Isto pode deberse a que se trata dunha enfermidade moi frecuente e que é fácil obter mostras paira o seu estudo. En 1995 descubriuse por primeira vez que un xene modificado epigenéticamente podía causar cancro".

Por exemplo, se os xenes que evitan a duplicación excesiva de células (chamados supresores de tumores) se metilizan indebidamente, estes xenes quedan silenciados e non cumpren a súa función. Os cambios nas histonas tamén están relacionados coa proliferación excesiva de células e, por tanto, co cancro. Por outra banda, as diferentes marcas epigenéticas fan que dúas persoas que, por unha determinada mutación xenética, teñen a mesma predisposición a padecer cancro aparezan en distintos momentos, ou aparezan nun e no outro non.

O filamento de ADN se enrosca en grupos de proteínas (bólas brancas) paira empaquetar o suficiente. Nas partes que se enlazan moi estreitamente non se produce a expresión génica, e nas partes máis tranquilas si. Imaxe: Christina Ullman/Penn State University.

Á marxe do cancro, "ultimamente avánzase --di Estell-- no estudo doutras enfermidades provocadas pola epigenética. Por exemplo, as enfermidades máis autoinmunes. Nestas enfermidades, o corpo produce anticorpos contra as súas proteínas debido a que as marcas epigenéticas non se colocaron correctamente nos xenes que as sintetizan. Así mesmo, recentemente iniciáronse estudos epigenéticos con enfermidades neurodegenerativas e cardiovasculares".

A medida que se vai clarificando a relación dos cambios epigenéticos coas enfermidades, os medicamentos paira combatelas van aparecendo. De feito, os cambios epigenéticos poden ser reversibles si corríxese externamente un cambio de metilación ou acetilación. Esteller sinalou que na actualidade "existen cinco fármacos epigenéticos admitidos paira o seu uso en Europa paira o tratamento de certos tipos de leucemia e linfomas. Estes medicamentos inhiben a metilación do ADN e a desacetilación das histonas".

Ademais dos medicamentos, os investigadores xa empezaron a utilizar os cambios epigenéticos como indicadores de enfermidades. "Nalgúns casos atopamos que a metilización dun xene concreto que non debería estar metilado indica que esa persoa ten cancro, ou que a metilización dun xene vai ter una boa resposta á quimioterapia.

Todas estas aplicacións parten da investigación básica. "Na investigación básica buscamos descubrir que mecanismos provocan os cambios e descifrar todos os patróns epigenómicos humanos". Paira este último obxectivo está en marcha o proxecto denominado Epigenoma Humano, do que “somos membros. O obxectivo final é determinar o epigenoma de cada tipo de célula humana. De feito, cada persoa ten un único xenoma, pero os epigenomas, uns 150. Una por cada tipo de célula".

Xa está definido o metiloma (patrón de metilación) de certos tipos celulares, como os linfocitos, as células do colon e algunhas células nai. "Por tanto, o metiloma doutras células está aínda por dilucidar e o patrón xeral de cambio das histonas", explica Esteller.