ADN n'est pas TOUT

2012/02/01 Lakar Iraizoz, Oihane - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

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Si les gènes sont des mots de notre composition, l'épigénétique serait des signes qui rendent compréhensibles ces séquences de mots: orthographe et grammaire. Cela permet à une même variété génique de donner à deux personnes un aspect extérieur différent". Cette explication a été donnée par le chercheur Manel Esteller. Esteller est chercheur à l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitg, notamment directeur du programme épigénétique et biologie du cancer.

Par définition, les facteurs épigénétiques sont ceux qui, sans modifier la séquence de l'ADN, provoquent l'apparition de variantes dans le phénotype, car ils influencent l'expression des gènes. Parmi ses influences se trouvent les cellules du foie et celles du cœur avec un aspect et un fonctionnement différents, ainsi que les caractéristiques qui caractérisent les jumeaux. « Les jumeaux monozygotes montrent comment les individus génétiquement égaux peuvent avoir des caractéristiques différentes. Ce sont donc des modèles exceptionnels pour analyser l'influence ou le rôle des changements épigénétiques dans le phénotype », explique Esteller.

Esteller considère les facteurs épigénétiques aussi importants que les gènes eux-mêmes. Les gènes et la génétique sont généralement beaucoup plus connus que l'épigénétique. "Il y a plusieurs raisons à cela - pense Estellerrek--. L'essentiel est que les études de génétique ont commencé bien avant; les premiers ont été réalisés par Mendel au XIX. À la fin du XXe siècle. L'épigénétique moderne est née dans les années 80. Il y avait des soupçons que le milieu parlait en quelque sorte avec les gènes et on voyait que les personnes avec les mêmes gènes avaient des comportements et des maladies différentes. Mais il n'y avait aucune explication biologique. L'épigénétique a donné l'explication biologique".

Marques qui sont insérés dans l'ADN et son environnement

Influencer l'expression des gènes est d'exprimer quelques gènes et de réduire au silence les autres. Pour cela, il n'est pas nécessaire de modifier la séquence de l'ADN, c'est-à-dire effectuer des mutations. Il suffit de placer dans la séquence elle-même ou à proximité de marques qui poussent ou interrompent l'expression. Deux sont les principaux mécanismes épigénétiques: la méthylation et l'acétylation des histones.

La méthylation est produite directement dans la séquence ADN, ajoutant un groupe de méthyle à la base de la cytosine. En général, la méthylation se produit dans des régions avec de nombreuses cytosines annexes à base de guanine, qui se trouvent dans la région promoteur des gènes. Car « la méthylation est comme un interrupteur : lorsqu'elle se lie à la cytosine, elle éteint l'expression de ce gène », explique Esteller.

L'acétylation du Histon, quant à elle, implique l'expression des gènes qui eux-mêmes devraient être réduits au silence. Ce changement, comme son nom l'indique, se produit en histones. Les histones sont une série de protéines qui aident à emballer l'ADN. En fait, l'ADN a une longueur de deux mètres et doit être très compacté pour entrer dans le noyau cellulaire. Dans cet emballage, le filament d'ADN est enroulé autour des histones (ressemblant à un collier de perles). Le filament peut être associé plus ou moins à des histones, selon le degré d'acétylation des histones : si des groupes d'acétylène sont réunis en histones, l'ADN se développe plus tranquille.

Manel Esteller. Il est chercheur à l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitg. Directeur du programme épigénétique et biologie du cancer. C'est une référence internationale en épigénétique. Ed. Manel Esteller

Le degré d'empaquetage de l'ADN est lié au degré d'expression de ses gènes : plus il est compact, plus l'expression des gènes est difficile, car les éléments chargés de la transcription ne peuvent pas être associés à la séquence d'ADN. En revanche, si vous êtes plus calme, vous pouvez associer les activateurs de la transcription et produire la transcription des gènes.

Indispensables et variables

Les activations et les désactivations géniques dues à la méthylation et à l'acétylation des histones « sont indispensables – selon Estella – pour survivre, sans lesquelles nous mourrions au début du développement. En plus d'influencer la différenciation cellulaire, l'inactivation d'un des chromosomes X chez les femmes est quelque chose qui se fait par des mécanismes épigénétiques, par exemple ». En fait, les femmes ont deux copies des gènes du chromosome X et les hommes un. Eh bien, pour que dans les individus des deux sexes les doses des produits de ces gènes soient les mêmes, l'un des deux chromosomes est inactif chez les femmes.

Chaque vivant a un modèle épigénétique concret. "En tant qu'espèce, nous avons un modèle qui nous permet d'être le Homo sapiens", a déclaré Esteller. Et ce modèle va changer avec l'âge: « À la naissance, nous avons un épigénome, un autre à l'adolescence et un autre à la maturité et à la vieillesse », affirme la chercheuse.

Non seulement les humains, mais beaucoup d'animaux ont vu ces changements épigénétiques qui accompagnent le développement. Pensons à un papillon. Ce papillon a un génome depuis la naissance, mais son aspect est complètement différent avant et après la métamorphose. "C'est parce que le modèle épigénétique évolue - dit Estellerrek--. La même chose peut être vue, par exemple, dans les abeilles: L'abeille reine et les ouvriers ont le même génome ; le modèle épigénétique de chacune d'elles rend l'apparence et le comportement des unes et des autres si différents ».

Lorsque les cellules sont pliées, ils sont doublés avec des motifs épigénétiques. De cette façon, ils acquièrent l'apparence des autres cellules de ce tissu. Cependant, dans le processus de doublage des changements ponctuels se produisent et les cellules suivantes n'ont pas exactement le modèle épigénétique de la cellule "ancre". « Cela est très clair pour les jumeaux monozygotes », explique Esteller. En 2005, il a publié avec ses collègues une étude avec des jumeaux dans le magazine PNAS. Là ils disaient que le modèle épigénétique est de plus en plus distinct plus âgé dans les jumelles.

Illustration d'un fragment d'ADN avec les cytosines centrales métilisées. Les groupes de méthyle sont des extincteurs pour les gènes et masquent leur expression. Ed. Christoph Bock/Max Planck Institute for Informatics/Creative Commons/reconnu et partagé sous la même autorisation

L'article explique que ces changements peuvent être dus à des facteurs internes et externes : « De petites erreurs aléatoires peuvent également se produire dans la duplication cellulaire, ce qui provoque la différenciation de deux individus identiques à la source au fil du temps. Cependant, les habitudes de vie et les facteurs externes tels que le tabagisme, l'activité physique ou l'alimentation peuvent provoquer à long terme des changements épigénétiques. Dans les jumeaux, nous avons vu que plus de différences épigénétiques avaient plus anciennes, plus elles étaient, plus différentes formes de vie et passaient moins de temps ensemble. Ceci montre l'importance des facteurs environnementaux pour donner différents phénotypes des deux génotypes égaux ».

En ce qui concerne les facteurs externes, « En général, nous avons vu que les mêmes facteurs ou agents qui provoquent des changements dans les gènes peuvent être responsables des changements épigénétiques. Autrement dit, les facteurs qui provoquent des mutations dans les gènes peuvent également provoquer des méthylations et des acétylations d'histones », a précisé Esteller.

Cependant, ils sont beaucoup plus nombreux et les changements épigénétiques sont beaucoup plus rapides que les génétiques. « Il est plus difficile que des changements génétiques se produisent, puisque des millions d'années d'évolution ont appris à maintenir l'information génomique et à corriger les erreurs qui se produisent, explique Estellerrek-. Cependant, nous ne sommes pas si bons éditant l'épigénome. En fait, ils n'ont pas autant d'influence que les génomes sur la survie et les cellules n'ont pas développé autant de mécanismes de correction ».

Épigénétique associée à des maladies

Les changements dans l'épigénome peuvent également provoquer des maladies. Par exemple, le cancer. Voici l'un des sujets d'étude de Manel Esteller à l'institut Bellvitge: "Le cancer est la maladie la plus connue et précurseur de l'épigénétique. Cela peut être dû au fait que c'est une maladie très fréquente et il est facile d'obtenir des échantillons pour votre étude. En 1995, on a découvert pour la première fois qu'un gène épigénétiquement modifié pouvait causer le cancer. »

Par exemple, si les gènes qui empêchent la duplication excessive des cellules (appelés suppresseurs de tumeurs) sont mal métilisés, ces gènes sont réduits au silence et ne remplissent pas leur fonction. Les changements dans les histones sont également liés à la prolifération excessive des cellules et donc au cancer. D'autre part, les différentes marques épigénétiques font que deux personnes qui, par une certaine mutation génétique, ont la même prédisposition à souffrir du cancer apparaissent à différents moments, ou apparaissent dans l'un et l'autre pas.

Le filament d'ADN est vissé dans des groupes de protéines (boules blanches) pour empaqueter suffisamment. Dans les parties qui sont étroitement liés ne se produit pas l'expression du gène, et dans les parties les plus calmes oui. Image: Christina Ullman/Penn State University.

En marge du cancer, « on avance dernièrement – dit Estell-– dans l'étude d'autres maladies provoquées par l'épigénétique. Par exemple, les maladies les plus auto-immunes. Dans ces maladies, le corps produit des anticorps contre ses protéines parce que les marques épigénétiques n'ont pas été correctement placées dans les gènes qui les synthétisent. En outre, des études épigénétiques ont récemment commencé avec des maladies neurodégénératives et cardiovasculaires ».

Alors que la relation des changements épigénétiques avec les maladies est clarifiée, les médicaments pour les combattre apparaissent. En fait, les changements épigénétiques peuvent être réversibles si un changement de méthylation ou d'acétylation est corrigé à l'extérieur. Mme Esteller a indiqué qu'il existe actuellement « cinq médicaments épigénétiques pris en charge en Europe pour le traitement de certains types de leucémie et de lymphomes. Ces médicaments inhibent la méthylation de l'ADN et la desacétylation des histones ».

En plus des médicaments, les chercheurs ont déjà commencé à utiliser les changements épigénétiques comme indicateurs de maladies. Dans certains cas, nous avons constaté que la méthylisation d'un gène spécifique qui ne devrait pas être méthylé indique que cette personne a un cancer, ou que la méthylisation d'un gène aura une bonne réponse à la chimiothérapie.

Toutes ces applications partent de la recherche de base. « Dans la recherche fondamentale, nous cherchons à découvrir quels mécanismes provoquent les changements et à déchiffrer tous les modèles épigénomiques humains ». Pour ce dernier objectif est en cours le projet appelé Epigénome Humain, dont « nous sommes membres. L'objectif final est de déterminer l'épigénome de chaque type de cellule humaine. En fait, chaque personne a un génome unique, mais les épigénomes, environ 150. Une pour chaque type de cellule".

Le méthylome (schéma de méthylation) de certains types cellulaires, comme les lymphocytes, les cellules du côlon et certaines cellules souches, est déjà défini. « Par conséquent, le méthylome d'autres cellules est encore à diluer et le schéma général de changement des histones », explique Esteller.