ADN no és TOT

2012/02/01 Lakar Iraizoz, Oihane - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Genetika
• Medikuntza
• Biokimika

"Si els gens són paraules de la nostra composició, l'epigenètica serien signes que fan comprensibles aquestes seqüències de paraules: ortografia i gramàtica. Això fa que una mateixa varietat gènica pugui donar a dues persones un aspecte extern diferent". Aquesta explicació l'ha donat l'investigador Manel Esteller. Esteller és investigador de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitg, concretament director del programa d'epigenètica i biologia del càncer.

Per definició, els factors epigenètics són aquells que, sense alterar la seqüència de l'ADN, provoquen l'aparició de variants en el fenotip, ja que influeixen en l'expressió dels gens. Entre les seves influències es troben les cèl·lules del fetge i les del cor amb un aspecte i funcionament diferent, així com les característiques que caracteritzen als bessons. "Els bessons monocigóticos posen de manifest com els individus genèticament iguals poden tenir característiques diferents. Són, per tant, models excepcionals per a analitzar la influència o el paper dels canvis epigenètics en el fenotip", explica Esteller.

Esteller considera els factors epigenètics tan importants com els propis gens. Els gens i la genètica en general són molt més coneguts que l'epigenètica. "Hi ha diverses raons per a això --creu Estellerrek--. El principal és que els estudis de genètica van començar molt abans; els primers van ser realitzats per Mendel en el XIX. A la fi del segle XX. L'epigenètica moderna va néixer en la dècada dels 80. Hi havia sospites que el mitjà parlava d'alguna manera amb els gens i es veia que les persones amb els mateixos gens tenien comportaments i malalties diferents. Però no hi havia explicació biològica. L'epigenètica ha donat l'explicació biològica".

Marques que s'insereixen en l'ADN i el seu entorn

Influir en l'expressió dels gens és expressar uns gens i silenciar uns altres. Per a això no és necessari modificar la seqüència de l'ADN, és a dir, realitzar mutacions. N'hi ha prou amb col·locar en la pròpia seqüència o prop d'ella marques que impulsin o interrompin l'expressió. Dos són els principals mecanismes epigenètics: la metilació i l'acetilación d'histones.

La metilació es produeix directament en la seqüència d'ADN, afegint un grup de metil a la base de citosina. En general, la metilació es produeix en regions amb nombroses citosines annexes amb base de guanina, que es troben a la regió promotora dels gens. Perquè "la metilació és com un interruptor: quan s'uneix a la citosina apaga l'expressió d'aquest gen", explica Esteller.

L'acetilación d'Histón, per part seva, implica l'expressió de gens que per si mateixos haurien d'estar silenciats. Aquest canvi, com el seu propi nom indica, es produeix en histones. Els histones són una sèrie de proteïnes que ajuden a empaquetar l'ADN. De fet, l'ADN té una longitud de dos metres i ha d'estar molt compactat per a entrar en el nucli cel·lular. En aquest empaquetat, el filament d'ADN s'enrotlla al voltant de les histones (s'assemblen a un collaret de perles). El filament es pot associar més o menys a histones, depenent del grau d'acetilación dels histones: si s'uneixen grups d'acetilè en histones, l'ADN es desenvolupa més tranquil.

Manel Esteller. És investigador de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitg. Director del programa d'epigenètica i biologia del càncer. És un referent internacional en epigenètica. Ed. Manel Esteller

El grau d'empaquetament de l'ADN està relacionat amb el grau d'expressió dels seus gens: com més compacte estigui, més difícil resulta l'expressió dels gens, ja que els elements encarregats de la transcripció no poden associar-se a la seqüència d'ADN. Per contra, si està més tranquil, pot associar els activadors de la transcripció i produir-se la transcripció dels gens.

Imprescindibles i variables

Les activacions i desactivacions gèniques degudes a la metilació i a l'acetilación d'histones "són imprescindibles --segons Estell- per a sobreviure, sense les quals moriríem en les fases primerenques del desenvolupament. A més d'influir en la diferenciació cel·lular, la inactivació d'un dels cromosomes X en les dones és alguna cosa que es fa mitjançant mecanismes epigenètics, per exemple". De fet, les dones tenen dues còpies dels gens del cromosoma X i els homes una. Doncs bé, perquè en els individus de tots dos sexes les dosis dels productes d'aquests gens siguin les mateixes s'inactiva un dels dos cromosomes en les dones.

Cada vivent té un patró epigenètic concret. "Com a espècie tenim un patró que ens permet ser l'Homo sapiens", ha assenyalat Esteller. I aquest patró va canviant amb l'edat: "En néixer tenim un epigenoma, un altre en l'adolescència i un altre en la maduresa i la vellesa", afirma la investigadora.

No sols els humans, sinó que són molts els animals que han vist aquests canvis epigenètics que acompanyen al desenvolupament. Pensem en una papallona. Aquesta papallona té un genoma des del naixement, però el seu aspecte és completament diferent abans i després de la metamorfosi. "Això es deu al fet que el patró epigenètic evoluciona --diu Estellerrek--. El mateix pot veure's, per exemple, en les abelles: L'abella regna i els obrers tenen el mateix genoma; el patró epigenètic de cadascuna d'elles fa que l'aparença i el comportament de les unes i les altres siguin tan diferents".

Quan es dobleguen les cèl·lules es dobleguen amb patrons epigenètics. D'aquesta manera, adquireixen l'aparença de les altres cèl·lules d'aquest teixit. No obstant això, en el procés de doblatge es produeixen canvis puntuals i les següents cèl·lules no tenen exactament el patró epigenètic de la cèl·lula "ancora". "Això es veu molt clar en els bessons monocigóticos", explica Esteller. En 2005 va publicar al costat dels seus companys un estudi amb bessons en la revista PNAS. Allí deien que el patró epigenètic és cada vegada més diferent com més envellit en les bessones.

Il·lustració d'un fragment d'ADN amb les citosines centrals metilizadas. Els grups de metil són extintors per als gens i silencien la seva expressió. Ed. Christoph Bock/Max Planck Institute for Informatics/Creative Commons/reconegut i compartit sota la mateixa autorització

En l'article s'explica que aquests canvis poden haver-se de tant a factors interns com externs: "També poden produir-se petits errors aleatoris en la duplicació cel·lular, la qual cosa provoca que al llarg del temps es vagin diferenciant dos individus idèntics en origen. No obstant això, els hàbits de vida i els factors externs com el fumar, l'activitat física o la dieta poden provocar a llarg termini canvis epigenètics. En els bessons hem vist que més diferències epigenètiques tenien com més vells eren, portaven formes de vida més diferents i passaven menys temps junts. Això posa de manifest la importància dels factors ambientals per a donar fenotips diferents dels dos genotips iguals".

Quant als factors externs, "En general, hem vist que els mateixos factors o agents que provoquen canvis en els gens poden ser els responsables dels canvis epigenètics. És a dir, els factors que provoquen mutacions en els gens també poden provocar metilacions i acetilaciones d'histones", ha precisat Esteller.

No obstant això, són molt més nombrosos i els canvis epigenètics són molt més ràpids que els genètics. "És més difícil que es produeixin canvis genètics, ja que en milions d'anys d'evolució hem après a mantenir la informació genòmica i a corregir els errors que es produeixen --explica Estellerrek--. No obstant això, no som tan bons corregint l'epigenoma. De fet, no tenen tanta influència com els genomes en la supervivència i les cèl·lules no han desenvolupat tants mecanismes de correcció".

Epigenètica associada a malalties

Els canvis en l'epigenoma també poden provocar malalties. Per exemple, el càncer. Aquest és un dels temes d'estudi de Manel Esteller en l'institut Bellvitge: "El càncer és la malaltia més coneguda i precursora de l'epigenètica. Això pot haver-se d'al fet que es tracta d'una malaltia molt freqüent i que és fàcil obtenir mostres per al seu estudi. En 1995 es va descobrir per primera vegada que un gen modificat epigenéticamente podia causar càncer".

Per exemple, si els gens que eviten la duplicació excessiva de cèl·lules (anomenats supresores de tumors) es metilizan indegudament, aquests gens queden silenciats i no compleixen la seva funció. Els canvis en les histones també estan relacionats amb la proliferació excessiva de cèl·lules i, per tant, amb el càncer. D'altra banda, les diferents marques epigenètiques fan que dues persones que, per una determinada mutació genètica, tenen la mateixa predisposició a patir càncer apareguin en diferents moments, o apareguin en un i en l'altre no.

El filament d'ADN s'enrosca en grups de proteïnes (boles blanques) per a empaquetar prou. En les parts que s'enllacen molt estretament no es produeix l'expressió gènica, i en les parts més tranquil·les sí. Imatge: Christina Ullman/Penn State University.

Al marge del càncer, "últimament s'avança --diu Estell-- en l'estudi d'altres malalties provocades per l'epigenètica. Per exemple, les malalties més autoimmunes. En aquestes malalties, el cos produeix anticossos contra les seves proteïnes pel fet que les marques epigenètiques no s'han col·locat correctament en els gens que les sintetitzen. Així mateix, recentment s'han iniciat estudis epigenètics amb malalties neurodegeneratives i cardiovasculars".

A mesura que es va aclarint la relació dels canvis epigenètics amb les malalties, els medicaments per a combatre-les van apareixent. De fet, els canvis epigenètics poden ser reversibles si es corregeix externament un canvi de metilació o acetilación. Esteller ha assenyalat que en l'actualitat "existeixen cinc fàrmacs epigenètics admesos per al seu ús a Europa per al tractament de certs tipus de leucèmia i limfomes. Aquests medicaments inhibeixen la metilació de l'ADN i la desacetilación de les histones".

A més dels medicaments, els investigadors ja han començat a utilitzar els canvis epigenètics com a indicadors de malalties. "En alguns casos hem trobat que la metilización d'un gen concret que no hauria d'estar metilado indica que aquesta persona té càncer, o que la metilización d'un gen tindrà una bona resposta a la quimioteràpia.

Totes aquestes aplicacions parteixen de la recerca bàsica. "En la recerca bàsica busquem descobrir quins mecanismes provoquen els canvis i desxifrar tots els patrons epigenòmics humans". Per a aquest últim objectiu està en marxa el projecte denominat Epigenoma Humà, del qual “som membres. L'objectiu final és determinar l'epigenoma de cada tipus de cèl·lula humana. De fet, cada persona té un únic genoma, però els epigenomas, uns 150. Una per cada tipus de cèl·lula".

Ja està definit el metiloma (patró de metilació) de certs tipus cel·lulars, com els limfòcits, les cèl·lules del còlon i algunes cèl·lules mare. "Per tant, el metiloma d'altres cèl·lules està encara per dilucidar i el patró general de canvi de les histones", explica Esteller.