DNA ez da DENA

"Geneak gure osaeraren hitzak balira, epigenetika hitz-segida horiek ulergarri egiten dituzten zeinuak lirateke; alegia, ortografia eta gramatika. Horren eraginez, gene-aldaera berak kanpo-itxura desberdina eman diezaieke bi pertsonari". Manel Esteller ikertzaileak eman du azalpen hori. Bellvitgeko Ikerketa Biomedikoko Institutuko ikertzailea da Esteller; zehazki, minbiziaren epigenetikaren eta biologiaren programaren zuzendaria.

Definizioz, faktore epigenetikoak dira DNAren sekuentzia aldatu gabe fenotipoan aldaerak agertzea eragiten duten faktoreak, geneen espresioan eragiten dutelako. Haien eraginez dituzte, besteak beste, gibeleko zelulek eta bihotzekoek itxura eta funtzionamendu desberdina, eta, orobat, bikiek bata bestetik bereizten dituzten ezaugarriak. "Biki monozigotikoek ezin hobeki uzten dute agerian nola genetikoki berdin-berdinak diren banakoek ezaugarri desberdinak izan ditzaketen. Horrenbestez, eredu paregabeak dira aldaketa epigenetikoek fenotipoan duten eragina edo zeregina aztertzeko", dio Estellerrek.

Faktore epigenetikoak geneak berak bezain garrantzitsutzat jotzen ditu Estellerrek. Geneak, eta genetika, oro har, askoz ezagunagoak dira, ordea, epigenetika baino. "Hainbat arrazoi daude horretarako --uste du Estellerrek--. Nagusia da genetika-azterketak askoz lehenago hasi zirela; Mendelek egin zituen lehenengoak, XIX. mendearen bukaeran. Epigenetika modernoa, berriz, 1980ko hamarkadan sortu zen. Susmoa egon, bazegoen, inguruneak nolabait geneekin hitz egiten zuela, eta ikusten zen gene berdinak zituzten pertsonek portaera eta gaixotasun desberdinak zituztela. Baina ez zegoen azalpen biologikorik. Epigenetikak eman du azalpen biologikoa".

DNAn eta haren inguruan txertatzen diren markak

Geneen espresioan eragina izatea da gene batzuk espresatzea eta beste batzuk isiltzea. Horretarako, ez dago DNAren sekuentzia aldatu beharrik, hau da, mutaziorik egin beharrik. Nahikoa da sekuentzian bertan, edo harengandik hurbil, espresioa bultzatuko edo etengo duten markak jartzea. Bi dira mekanismo epigenetiko nagusiak: metilazioa eta histonen azetilazioa.

Metilazioa zuzenean DNA-sekuentzian gertatzen da: zitosina baseari metilo talde bat eransten zaio. Oro har, ondoan guanina basea duten zitosina asko dauden eskualdeetan gertatzen da metilazioa; eta base-konbinazio hori geneen eskualde promotorean egoten da. Bada, "metilazioa etengailu baten modukoa da: zitosinari lotzen zaionean, itzali egiten du gene horren espresioa", argitu du Estellerrek.

Histonen azetilazioak, berriz, berez isilduta egon beharko luketen geneak espresatzea dakar. Aldaketa hori, izenak berak adierazten duen bezala, histonetan gertatzen da. Histonak proteina-multzo batzuk dira, DNAri paketatzen laguntzen diotenak. Izan ere, DNAk bi metroko luzera du, eta oso trinkotuta egon behar du zelulen nukleoan sartzeko. Bada, paketatze horretan, histonen inguruan kiribiltzen da DNA-harizpia (perlazko lepoko baten antza hartzen dute). Harizpia estuago edo lasaiago lot dakieke histonei, histonek duten azetilazio-mailaren arabera: azetilo taldeak lotzen badira histonetan, DNA lasaiago garatzen da.

Manel Esteller. Bellvitgeko Ikerketa Biomedikoko Institutuko ikertzailea da. Minbiziaren epigenetikaren eta biologiaren programaren zuzendaria. Nazioarteko erreferentea da epigenetikaren alorrean. Arg. Manel Esteller

DNAren paketatze-maila hango geneen espresio-mailarekin lotuta dago: zenbat eta trinkoago egon, zailagoa da geneak espresatzea, transkripzioaz arduratzen diren elementuak ezin zaizkiolako lotu DNA-sekuentziari. Aitzitik, lasaiago baldin badago, transkripzioaren aktibatzaileak lotu, eta geneen transkripzioa gerta daiteke.

Ezinbestekoak, eta aldakorrak

Metilazioak eta histonen azetilazioak eragindako gene-aktibazio eta -desaktibazioak "ezinbestekoak dira --Estellerren esanean-- bizirik irauteko; haiek gabe, garapenaren fase goiztiarretan hilko ginateke. Zelulen desberdintzapenean eragina izateaz gain, emakumezkoetan X kromosometako bat inaktibatzea ere mekanismo epigenetikoen bidez egiten den zerbait da, adibidez". Izatez, emakumezkoek X kromosomako geneen bi kopia dituzte, eta, gizonezkoek, berriz, bakarra. Bada, bi sexuetako banakoetan gene horien produktuen dosiak berak izan daitezen inaktibatzen da bi kromosometako bat emakumezkoetan.

Bizidun bakoitzak patroi epigenetiko jakin bat du. "Espezie gisa patroi jakin bat dugu, Homo sapiens izatea ahalbidetzen diguna", adierazi du Estellerrek. Eta patroi hori aldatuz joaten da adinean aurrera egin ahala: "Jaiotzean, epigenoma bat dugu; nerabezaroan, beste bat; eta helduaroan eta zahartzaroan, beste bat", dio ikertzaileak.

Gizakiok bakarrik ez; animalia askotan ikusi dira garapenarekin batera gertatzen diren aldaketa epigenetiko horiek. Har dezagun kontuan tximeleta bat. Tximeleta horrek jaiotzetik genoma jakin bat du, baina itxura erabat desberdina du metamorfosia gertatu baino lehen eta ondoren. "Patroi epigenetikoa aldatuz doalako gertatzen da hori --dio Estellerrek--. Gauza bera ikus daiteke, adibidez, erleetan: Erle erreginak eta langileek genoma berdina dute; bakoitzaren patroi epigenetikoak eragiten du batzuen eta besteen itxura eta portaera hain desberdinak izatea".

Zelulak bikoizten direnean, patroi epigenetiko eta guzti bikoizten dira. Hala, ehun horretako gainerako zelulen itxura hartzen dute. Bikoizketa-prozesuan, dena den, tarteka aldaketak gertatzen dira, eta ondorengo zelulek ez dute zehazki zelula "arbasoaren" patroi epigenetikoa. "Oso garbi ikusten da hori biki monozigotikoetan", azaldu du Estellerrek. 2005ean bikiekin egindako ikerketa bat argitaratu zuen bere lankideekin batera PNAS aldizkarian. Han esaten zuten patroi epigenetikoa gero eta desberdinagoa dela bikietan zenbat eta gehiago zahartu.

Erdialdeko zitosinak metilatuta dituen DNA-zati baten ilustrazioa. Metilo-taldeak itzalgailuak dira geneentzat, eta haien espresioa isiltzen dute. Arg. Christoph Bock/Max Planck Institute for Informatics/Creative Commons/aitortu eta partekatu baimen beraren arabera

Aldaketa horiek barneko zein kanpoko faktoreen eraginez gerta daitezkeela azaltzen du artikuluan: "Zelulen bikoizketan ere akats txikiak gerta daitezke zoriz, eta, horren eraginez, jatorrian berdin-berdinak ziren bi banako pixkanaka desberdinduz joaten dira denborak aurrera egin ahala. Hala ere, bizi-ohiturek eta kanpo-faktoreek, hala nola erretzeak, jarduera fisikoak edo dietak, epe luzean aldaketa epigenetikoak eragin ditzakete. Bikietan ikusi dugu desberdintasun epigenetiko gehiago zituztela zenbat eta zaharragoak izan, bizimodu desberdinagoak eraman, eta denbora gutxiago eman elkarrekin. Horrek agerian uzten du zer garrantzia duten inguruneko faktoreek bi genotipo berdinetatik fenotipo desberdinak emateko".

Kanpo-faktoreei dagokienez, "Oro har, ikusi dugu geneetan aldaketak eragiten dituzten faktore edo agente berek eragin ditzaketela aldaketa epigenetikoak. Hau da, geneetan mutazioak eragiten dituzten faktoreek, halaber, metilazioak eta histonen azetilazioak eragin ditzakete", zehaztu du Estellerrek.

Edonola ere, askoz ugariagoak dira eta askoz azkarrago gertatzen dira aldaketa epigenetikoak genetikoak baino. "Zailagoa da aldaketa genetikoak gertatzea, milioika urteko eboluzioan ikasi egin baitugu genomako informazioa bere horretan gordetzen eta gertatzen diren akatsak zuzentzen --argitu du Estellerrek--. Aldiz, ez gara hain onak epigenoma zuzentzen. Izan ere, ez dute genomak bezain eragin handia biziraupenean, eta zelulek ez dituzte garatu haiek zuzentzeko hainbeste mekanismo".

Epigenetika, gaixotasunei lotuta

Epigenomaren aldaketek gaixotasunak ere eragin ditzakete. Adibidez, minbizia. Hori da, hain zuzen, Manel Estellerren aztergaietako bat Bellvitge institutuan: "Minbizia da epigenetikari lotutako gaixotasun ezagunena, eta aitzinarazlea. Oso gaixotasun ohikoa delako izan daiteke hori, eta erraza delako aztertzeko laginak lortzea. 1995ean aurkitu zen lehen aldiz epigenetikoki aldatutako gene batek minbizia eragin zezakeela".

Zelulak neurriz gain bikoiztea ekiditen duten geneak (tumore-ezabatzaile deritze) behar ez bezala metilatzen badira, esate baterako, gene horiek isilduta gelditzen dira, eta ez dute beren funtzioa betetzen. Histonetan aldaketak gertatzea ere lotuta dago zelulen neurriz gaineko ugaritzearekin, eta, horrenbestez, baita minbiziarekin ere. Marka epigenetiko desberdinen eraginez gertatzen da, bestalde, mutazio genetiko jakin baten eraginez minbizia izateko aldez aurretiko joera bera duten bi pertsonari une desberdinetan agertzea minbizia, edo bati agertzea eta besteari ez.

DNA-harizpia histona proteina-multzoetan kiribiltzen da (bola zuriak) behar adina paketatzeko. Oso estu lotzen den zatietan ez da gene-espresiorik gertatzen, eta lasaiago dagoen zatietan, berriz, bai. Irudia: Christina Ullman/Penn State University.

Minbizia alde batera utzita, "azkenaldian epigenetikak eragindako beste gaixotasun batzuen azterketak ari dira aurrera egiten --dio Estellerrek--. Adibidez, gaixotasun autoimmuneenak. Gaixotasun horietan, gorputzak bere proteinen kontrako antigorputzak sortzen ditu, proteina horiek sintetizatzen dituzten geneetan marka epigenetikoak ez direlako behar bezala kokatu. Halaber, neuroendekapenezko gaixotasunekin azterketa epigenetikoak egiten hasi dira berriki, bai eta gaixotasun kardiobaskularrekin ere".

Aldaketa epigenetikoek gaixotasunekin duten lotura argituz joan ahala, agertuz doaz gaixotasun horien kontra egiteko botikak. Izan ere, aldaketa epigenetikoak itzulgarriak izan daitezke, kanpotik metilazio edo azetilazio aldrebesa zuzentzen baldin badira. Estellerrek adierazi duenez, gaur egun "bost botika epigenetiko daude onartuta Europan erabiltzeko, leuzemia- eta linfoma-mota batzuk tratatzeko. Medikamentuok DNAren metilazioa eta histonen desazetilazioa inhibitzen dute".

Botikez gainera, aldaketa epigenetikoak gaixotasunen adierazle gisa erabiltzen hasi dira dagoeneko ikertzaileak. "Kasu batzuetan aurkitu dugu metilatuta egon behar ez lukeen gene jakin bat metilatuta agertzeak pertsona horrek minbizia duela adierazten duela; edo gene bat metilatuta egoteak pertsona horrek kimioterapiaren aurrean erantzun ona izango duela.

Aplikazio horiek guztiek oinarrizko ikerketa dute abiapuntu. "Oinarrizko ikerketan, aurkitu nahian gabiltza zer mekanismok eragiten dituzten aldaketak, eta gizakion epigenoma-patroi guztiak deszifratu nahi ditugu". Azkeneko helburu horretarako, Giza Epigenoma deritzon proiektua dago martxan, eta "gu haren kide gara. Gizakion zelula-mota bakoitzaren epigenoma zein den zehaztea da azkeneko helburua. Izan ere, pertsona bakoitzak genoma bakarra du, baina, epigenomak, 150 inguru. Zelula-mota bakoitzeko bat".

Dagoeneko zenbait zelula-motaren metiloma (metilazio-patroia) dago definituta, hala nola linfozitoena, koloneko zelulena eta zelula ama batzuena. "Beraz, oraindik beste zelula batzuen metiloma argitzeke dugu, bai eta histonen aldaketa-patroi orokorra ere", argitu du Estellerrek.