“Ás veces deberiamos pór freo á curiosidade dos científicos”
Ana Zubiaga é una brillante investigadora e traballadora incansable. Un dos que impregna o seu gran coñecemento cunha peza de humildade. Foi galardoada co Premio Elhuyar de Mérito de 2020, porque leva toda a súa vida socializando todo o que sabe de xenética. Analizamos a regulación xenética do cancro e despois de 40 anos quixemos saber como entende a enfermidade. Tamén nos proporcionou as inquietudes e soños que lle xera a xenética.
“Ás veces deberiamos pór freo á curiosidade dos científicos”
Fixo un gran esforzo paira compartir coa sociedade vasca información sobre xenética. Por que?
Desde o principio vin que a xente tiña interese na xenética, aínda que ás veces non sabía como facer preguntas. Dá traballo, pero logo devólveche moito. Persoalmente recibín moito. Cando vou aos pobos a dar algunha charla, atopo xente interesada e dáme moita satisfacción satisfacer o seu interese porque os vexo vivindo o pracer do coñecemento. É como a música. Paira que serve escoitar música? Pois non sabemos, pero o pracer que sente é grande. Así é tamén a toma de conciencia do funcionamento da vida.
Os que aprendiches no laboratorio contigo falan do teu papel de mentor e como marcaches o teu sentido científico.
Paira min é una gran responsabilidade ter un equipo de traballo. Nós non estamos en Harvard, non temos recursos. Pero no lugar no que nos atopamos podemos progresar se nos facemos fieis a nós mesmos. As nosas preguntas científicas son grandes, aínda que non teñamos recursos paira obter resultados tan rápido como eles.
De nacemento é campesiño. Como acolleu a súa contorna o desexo de realizar un percorrido científico?
Eu son un pouco outier. No caserío, o veciño dicíame: “Ana Mari, ti sempre aprendendo paira mestras?”. Paira el o máximo nivel de aprendizaxe era ser una mestra, e non podía entender como podía estar a estudar anos e anos paira mestres. “Cando acabas, es parvo?”. Rime, pero é certo que así é máis difícil cando non tes ningunha referencia, como no meu caso. É importante mostrar referentes ás mulleres.
Investigas a regulación xenética de enfermidades, o cancro. Cal é o obxectivo da vosa investigación?
O meu interese sempre foi saber como se reproducen as células. O mecanismo polo que a célula sabe cando debe dividirse, cando debe permanecer inmóbil, cando debe converterse nunha célula especializada ou cando morrerá. De aí cheguei ao cancro.
En Harvard descubrimos que clonaron o factor de transcrición E2F1. Aínda que en realidade regulaba o ciclo celular, parecía que tiña algunha mutación e fomentaba o crecemento das células cancerosas, é dicir, funcionaba como oncogene. Vímoslle interese no noso laboratorio e comezamos a investigar en serio: Creamos un rato silenciado E2F1 con enxeñaría xenética, un rato knockout, e entón soubemos que fisiológicamente funcionaba como supresor tumoral. Aí empezou o meu interese polos oncogenes e supresores tumorales.
Loxicamente, E2F1 non era o único factor, identificáronse oito na familia. Cando volvín a Euskal Herria centreime no estudo desta familia. E fomos vendo que uns empuxan cara adiante o ciclo celular, outros o frean... Agora estase estudando como E2F1 e E2F2 impiden a metástasis.
A forma de entender o cancro e a enfermidade en xeral cambiou moito coa traxectoria da xenética, non?
Si, a ruta da xenética sempre foi como una montaña rusa. Ás veces esperamos moito del, logo xurdiu a frustración e logo volveu a subir… Na década dos 90 volveu ascender e empezamos a entender as enfermidades cos xenes. É dicir, volveron aflorar os indicios do determinismo xenético, volvendo querer entendelo todo coa xenética.
A xenética prometeunos que a secuenciación do xenoma humano preocuparíanos enfermidades, pero, en realidade, non demostrou una capacidade de predición baixa?
Bo, en enfermidades raras como a enfermidade de Huntington, etc., a base da enfermidade está na secuencia de xenes. Son claramente consecuencia dunha mutación. Hai entre 6.000 e 7.000 enfermidades raras. Pero é certo que en enfermidades complexas, como a diabetes, o cancro e as enfermidades crónicas máis frecuentes, non está claro até que punto teñen una base xenética.
Máis de 100.000 xenomas xa están secuenciados, moitos deles xenomas de cancro, pero aínda non comprendemos enfermidades. Una vez máis, metémonos/metémosnos nun descenso da esperanza na xenética, xa que nos demos conta de que detrás da maioría das enfermidades hai moitos outros factores, ademais das mutacións. Aínda estamos moi lonxe de coñecelo, pero estou seguro de que chegará un momento no que saberemos até que punto os xenes condicionan.
Probablemente uno dos maiores retos da bioloxía será comprender as enfermidades no seu conxunto, aclarar como afectan á expresión do noso xenoma a contorna, os modos de vida, o deporte, as emocións, a contaminación…
Si, sen dúbida. Ultimamente estamos a ver que o xenoma é moi consciente do que ocorre ao seu ao redor. Todos estes factores, as nosas experiencias, provocan cambios epigenéticos sobre os nosos xenes, é dicir, mediante a colocación dunha marca química poden condicionar que xenes silenciaranse ou activarán. En ocasións estas marcas poden ser ademais hereditarias.
O que pasa é que estamos só ao principio. Poden pór moitas marcas na cromatina que até agora nin imaxinabamos. Até hai pouco pensábase que mediante metilación e acetilación marcábanse os xenes e histonas, proteínas que por enrollamiento estabilizan a estrutura do ADN. Pero hai moitas marcas.
Por exemplo, o último descubrimento: a lactilación. O lactato é una molécula que se forma no metabolismo e han visto que pode marcar histonas. Iso significa que o metabolismo tamén fala cos xenes! É dicir, que os mediadores que se forman no metabolismo celular tamén inflúen na expresión dos xenes. Iso sorprendeume.
En todo caso, o máis difícil é aclarar a influencia das emocións, xa que non sabemos como se reflicte iso a nivel molecular. Aos poucos a xente vai descubrindo os casos e descubrindo como se produce de forma molecular. Por exemplo, como están relacionadas a depresión coa inmunosupresión e como esta inmunosupresión inflúe no desenvolvemento posterior das enfermidades. Pero a ciencia aínda non ten base sólida paira dicir moitas cousas.
E creáronse medicamentos que cambian as marcas epigenéticas?
Si, existe algún fármaco epigenético. Por exemplo, a borinostata. Pode cambiar as marcas epigenéticas das histonas e utilízase no tratamento dalgúns cancros.
Ultimamente hase visto que o microbio intestinal non só nos axuda á dixestión, senón que tamén manda na expresión dos nosos xenes, non?
Si, iso tamén! Isto está a pór moi interesante. Son dous ou tres quilos do noso corpo, non? E seguramente haberá virus. Bo, pois ademais de axudar na dixestión, as bacterias están a regular outras actividades do noso corpo desde o intestino. Aínda sabemos pouco, pero de súpeto démonos conta de que o microbioma é moi activo. Hai moita interacción entre nós e as nosas bacterias, tamén na expresión dos nosos xenes. É sorprendente!
O problema é que queremos saber máis do que sabemos.
Ás veces a ciencia faise demasiado lenta?
Si, a curiosidade é enorme e hai que saciala. Pero ás veces xorden problemas porque queremos saber todo de inmediato, e iso é perigoso.
Non só iso, senón que a xenética baila en fronteiras esvaradías: a clonación humana, a edición xenética das liñas germinales… Como vive un xenético todo isto?
Todo isto vivímolo moi de cerca. Veo un non científico, pero o vive máis lonxe. Somos conscientes das súas implicacións. O último foi una edición xenética. Cando xurdiu a técnica CRISPR (fai xa 6 anos), desde o principio deime conta de que alguén quería aplicala aos embriones. Persoalmente deume moito medo porque sabía que aínda hai moitas preguntas sen contestar. Paira que? Pero hai científicos que queren pulsar o máximo posible o acelerador, non sei moi ben por que: por prestixio, por diñeiro, por curiosidade… Nesa sokatira vive a ciencia.
E é que a xenética deu xoguete á curiosidade humana...
Si, ás veces a nosa curiosidade non ten límites. Como cheguei até aquí, quero ir máis aló, a ver que consigo. Sempre tentando probar até onde podo chegar… Tamén ten un punto de narcisismo. É certo que a ciencia sempre funcionou así, e de aí viñeron moitas cousas beneficiosas, pero creo que moitas veces habería que pornos freo.
E tamén me preocupa a secuenciación. Hoxe é tan barato! En EE.UU hai una iniciativa paira secuenciar o xenoma dun millón de persoas, e en China, outras tantas, no Reino Unido 100.000… Dentro de poucos anos coñeceremos os xenomas de millóns de persoas e témome que con esta información non comezaremos a clasificar e diferenciar moito máis aos grupos humanos, e non se se iso é bo.
Que podemos pedir á xenética no futuro?
Pois mira, creo que a secuenciación dos xenomas do cancro dará información interesante.Hai un ano, nunha gran iniciativa, analizáronse 11.000 xenomas de cancro de diferentes tipos. E foi importante porque han secuenciado todo o xenoma: non só as zonas que codifican as proteínas, senón tamén o ARN non codificador. Crían que aí tamén podían existir moitas mutacións causantes do cancro.A verdade é que aínda non sabemos a que se dedica o 99% do noso xenoma. A materia escura da vida é a que debe aclarar a xenética. Por exemplo, as transposonas, os xenes que se moven de lugar. Actúan como parásitos intracelulares, cambiando ou desprazando os xenes de ao redor. Xérannos mutacións e problemas, pero tamén nos van a reportar beneficios, xa que non os eliminamos ao longo da evolución. As transposonas supoñen o 50% do noso xenoma e aínda non sabemos case nada delas.
Doutra banda, una cuestión moi relacionada coa epigenética: sabemos cal é a función dos xenes, pero temos grandes lagoas na regulación destes xenes. De feito, paira saber como se regula un xene, durante moitos anos estivemos estudando ao seu promotor, concretamente á zona augas arriba. Pero nos demos conta de que tivemos una visión moi reducida. No noso xenoma hai moitas rexións dispersas na cromatina e que están a mandar de lonxe como regular os xenes. Este tipo de regulación será o campo sobre o que se traballará nos próximos anos. Aprendemos moi ben a secuenciar, pero agora temos que pasar a comprender o seguinte nivel de complexidade, paira aclarar como se move e organiza todo o xenoma —a cromatina— dunha maneira armoniosa; como garante a regulación de todos os xenes, por exemplo, para que uns xenes estean acesos e outros permanezan apagados no mesmo momento. Aí temos un gran reto.
Buletina
Bidali zure helbide elektronikoa eta jaso asteroko buletina zure sarrera-ontzian