“Parfois, nous devrions freiner la curiosité des scientifiques”
Ana Zubiaga est une brillante chercheuse et travailleuse infatigable. Un de ceux qui imprègne sa grande connaissance avec un vêtement d'humilité. Elle a reçu le Prix Elhuyar de Mérite 2020, parce qu'elle mène toute sa vie à socialiser tout ce qu'elle sait de génétique. Nous analysons la régulation génétique du cancer et après 40 ans, nous avons voulu savoir comment il comprend la maladie. Il nous a également fourni les préoccupations et les rêves générés par la génétique.
“Parfois, nous devrions freiner la curiosité des scientifiques”
Il a fait un grand effort pour partager avec la société basque des informations sur la génétique. Pourquoi ?
Dès le début, j'ai vu que les gens étaient intéressés par la génétique, mais parfois je ne savais pas comment poser des questions. Il donne du travail, mais ensuite il vous renvoie beaucoup. Personnellement, j'ai beaucoup reçu. Quand je vais aux peuples pour donner quelques causeries, je rencontre des gens intéressés et me donne beaucoup de satisfaction pour satisfaire leur intérêt parce que je les vois vivre le plaisir de la connaissance. C'est comme la musique. À quoi sert écouter de la musique ? Car nous ne savons pas, mais le plaisir qui se sent est grand. C'est aussi la prise de conscience du fonctionnement de la vie.
Ceux que vous avez appris en laboratoire avec vous parlent de votre rôle de mentor et comment vous avez marqué votre sens scientifique.
Pour moi, c'est une grande responsabilité d'avoir une équipe de travail. Nous ne sommes pas à Harvard, nous n'avons pas de ressources. Mais là où nous nous trouvons, nous pouvons progresser si nous devenons fidèles à nous-mêmes. Nos questions scientifiques sont grandes, même si nous n'avons pas de ressources pour obtenir des résultats aussi vite qu'eux.
De naissance il est paysan. Comment votre environnement a-t-il accueilli le désir de réaliser un parcours scientifique ?
Je suis un peu outier. Dans la ferme, le voisin me disait: « Ana Mari, tu apprends toujours pour enseignantes ? » Pour lui, le niveau d'apprentissage maximal était d'être un enseignant, et il ne pouvait pas comprendre comment il pouvait étudier des années et des années pour les enseignants. « Quand tu finis, es-tu stupide ? » Il me rit, mais il est vrai que c'est plus difficile quand vous n'avez aucune référence, comme dans mon cas. Il est important de faire référence aux femmes.
Enquête sur la réglementation génétique des maladies, le cancer. Quel est le but de votre recherche?
Mon intérêt a toujours été de savoir comment les cellules sont reproduites. Le mécanisme par lequel la cellule sait quand elle doit être divisée, quand elle doit rester immobile, quand elle doit devenir une cellule spécialisée ou quand elle mourra. De là, j'ai atteint le cancer.
Chez Harvard, nous avons découvert que le facteur de transcription E2F1 a été cloné. Bien qu'en réalité il régulait le cycle cellulaire, il semblait avoir une certaine mutation et favorisait la croissance des cellules cancéreuses, c'est-à-dire qu'il fonctionnait comme oncogene. Nous avons été intéressés par notre laboratoire et nous avons commencé à étudier sérieusement: Nous avons créé une souris silencieuse E2F1 avec ingénierie génétique, une souris knockout, et nous avons su que physiologiquement elle fonctionnait comme suppresseur tumoral. Mon intérêt pour les oncogènes et les suppresseurs tumoraux a commencé.
Logiquement, E2F1 n'était pas le seul facteur, huit ont été identifiés dans la famille. Quand je suis retourné à Euskal Herria, je me suis concentré sur l'étude de cette famille. Et nous avons vu que certains poussent en avant le cycle cellulaire, d'autres le freinent... On étudie maintenant comment E2F1 et E2F2 empêchent la métastase.
Comment comprendre le cancer et la maladie en général a beaucoup changé avec le chemin de la génétique, non?
Oui, la route de la génétique a toujours été comme une montagne russe. Parfois, nous avons attendu beaucoup de lui, puis la frustration est apparue, puis elle a remonté… Dans les années 90, elle est revenue à l'ascension et nous avons commencé à comprendre les maladies avec les gènes. C'est-à-dire qu'ils ont recommencé à affleurer les indices du déterminisme génétique, voulant tout comprendre avec la génétique.
La génétique nous a promis que le séquençage du génome humain nous préoccuperait des maladies, mais, en réalité, n'a pas démontré une faible capacité de prédiction?
Eh bien, dans les maladies rares comme la maladie de Huntington, etc., la base de la maladie est dans la séquence de gènes. Ils sont clairement la conséquence d'une mutation. Il existe entre 6000 et 7000 maladies rares. Mais il est vrai que dans les maladies complexes comme le diabète, le cancer et les maladies chroniques les plus fréquentes, on ne sait pas à quel point ils ont une base génétique.
Plus de 100.000 génomes sont déjà séquencés, beaucoup d'entre eux sont des génomes cancéreux, mais nous ne comprenons toujours pas de maladies. Encore une fois, nous avons plongé dans une baisse de l'espoir dans la génétique, car nous avons réalisé que derrière la plupart des maladies il ya beaucoup d'autres facteurs, en plus des mutations. Nous sommes encore loin de le connaître, mais je suis sûr qu'un moment viendra où nous saurons à quel point les gènes conditionnent.
Probablement l'un des plus grands défis de la biologie sera de comprendre les maladies dans leur ensemble, de clarifier comment l'expression de notre génome affecte l'environnement, les modes de vie, le sport, les émotions, la pollution…
Oui, sans doute. Dernièrement, nous voyons que le génome est très conscient de ce qui se passe autour de lui. Tous ces facteurs, nos expériences, provoquent des changements épigénétiques sur nos gènes, c'est-à-dire en plaçant une marque chimique ils peuvent conditionner quels gènes seront réduits au silence ou activés. Parfois, ces marques peuvent également être héréditaires.
Ce qui se passe, c'est que nous sommes seulement au début. Ils peuvent mettre beaucoup de marques sur la chromatine que nous n'imaginons pas jusqu'ici. Jusqu'à récemment on pensait que par méthylation et acétylation on marquait les gènes et histones, protéines qui par enroulement stabilisent la structure de l'ADN. Mais il y a beaucoup de marques.
Par exemple, la dernière découverte : la lactilation. Le lactate est une molécule qui se forme dans le métabolisme et a vu qu'il peut marquer des histones. Cela signifie que le métabolisme parle aussi avec les gènes! Autrement dit, les médiateurs qui se forment dans le métabolisme cellulaire influencent également l'expression des gènes. Cela m'a surpris.
En tout cas, le plus difficile est de clarifier l'influence des émotions, car nous ne savons pas comment cela se reflète au niveau moléculaire. Peu à peu les gens découvrent les cas et découvrent comment il se produit de façon moléculaire. Par exemple, comment la dépression est liée à l'immunosuppression et comment cette immunosuppression influence le développement ultérieur des maladies. Mais la science n'a pas encore de base solide pour dire beaucoup de choses.
Et avez-vous créé des médicaments qui changent les marques épigénétiques?
Oui, il existe un médicament épigénétique. Par exemple, le borinostata. Il peut changer les marques épigénétiques des histones et est utilisé dans le traitement de certains cancers.
Dernièrement, on a vu que le microbe intestinal nous aide non seulement à la digestion, mais aussi à l'expression de nos gènes, non?
Oui, cela aussi ! Cela devient très intéressant. Ce sont deux ou trois kilos de notre corps, non? Et il y aura sûrement des virus. Eh bien, en plus d'aider à la digestion, les bactéries régulent d'autres activités de notre corps de l'intestin. Nous savons encore peu, mais soudain, nous avons réalisé que le microbiome est très actif. Il y a beaucoup d'interaction entre nous et nos bactéries, également dans l'expression de nos gènes. C'est surprenant !
Le problème est que nous voulons en savoir plus que nous le savons.
La science est-elle parfois trop lente ?
Oui, la curiosité est énorme et il faut la rassasier. Mais parfois des problèmes surgissent parce que nous voulons tout savoir immédiatement, et c'est dangereux.
Non seulement cela, mais la génétique danse aux frontières glissantes : le clonage humain, l'édition génétique des lignes germinales… Comment un génétique vit-il tout cela ?
Tout cela, nous le vivons de très près. Un non-scientifique le voit, mais il le vit plus loin. Nous sommes conscients de leurs implications. Le dernier a été une édition génétique. Quand la technique CRISPR est née (il y a 6 ans), j'ai réalisé dès le début que quelqu'un voulait l'appliquer aux embryons. Personnellement, j'ai eu peur parce que je savais qu'il y a encore beaucoup de questions sans répondre. Pourquoi ? Mais il y a des scientifiques qui veulent pousser au maximum l'accélérateur, je ne sais pas très bien pourquoi : par prestige, par argent, par curiosité… Dans cette sokatira vit la science.
Et c'est que la génétique a donné jouet à la curiosité humaine...
Oui, parfois notre curiosité n'a pas de limites. Comme je suis arrivé ici, je veux aller plus loin, voir ce que j'obtiens. Toujours essayer de prouver où je peux arriver… Il a aussi un point de narcissisme. Il est vrai que la science a toujours fonctionné ainsi, et de là sont venues beaucoup de choses bénéfiques, mais je pense que souvent il faudrait nous mettre en frein.
Et je m'inquiète aussi de la séquençage. Aujourd'hui c'est tellement bon marché ! Aux États-Unis, il y a une initiative pour séquencer le génome d'un million de personnes, et en Chine, autant, au Royaume-Uni 100.000… Dans quelques années nous connaîtrons les génomes de millions de personnes et je crains qu'avec cette information nous ne commencerons pas à classer et différencier beaucoup plus les groupes humains, et je ne sais pas si cela est bon.
Que pouvons-nous demander à la génétique à l'avenir?
Eh bien, je pense que le séquençage des génomes du cancer donnera des informations intéressantes.Il y a un an, dans une grande initiative, 11 000 génomes de cancer de différents types ont été analysés. Et il a été important parce qu'ils ont séquencé tout le génome: non seulement les zones codant les protéines, mais aussi l'ARN non codeur. Ils croyaient qu'il y avait aussi beaucoup de mutations causantes du cancer.La vérité est que nous ne savons pas encore à quoi se consacre 99% de notre génome. La matière sombre de la vie est celle qui doit éclaircir la génétique. Par exemple, les transposones, les gènes qui se déplacent de place. Ils agissent comme des parasites intracellulaires, en changeant ou en déplaçant les gènes autour. Ils nous génèrent des mutations et des problèmes, mais ils nous rapporteront aussi des bénéfices, car nous ne les avons pas éliminés tout au long de l'évolution. Les transposones représentent 50% de notre génome et nous ne savons presque rien d'eux.
D'autre part, une question très liée à l'épigénétique: nous savons quelle est la fonction des gènes, mais nous avons de grandes lacunes dans la régulation de ces gènes. En fait, pour savoir comment un gène est régulé, pendant de nombreuses années, nous avons étudié son promoteur, en particulier la zone en amont. Mais nous avons réalisé que nous avons eu une vision très réduite. Dans notre génome il y a beaucoup de régions dispersées dans la chromatine et qui envoient de loin comment régler les gènes. Ce type de régulation sera le domaine sur lequel on travaillera dans les années à venir. Nous avons très bien appris à séquencer, mais maintenant nous devons passer à comprendre le niveau suivant de complexité, pour clarifier comment se déplace et organise tout le génome — la chromatine — d'une manière harmonieuse ; comment garantit la régulation de tous les gènes, par exemple, pour que des gènes soient allumés et d'autres restent éteints au même moment. Nous avons là un grand défi.
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