“A vegades hauríem de posar fre a la curiositat dels científics”
Ana Zubiaga és una brillant investigadora i treballadora incansable. Un dels quals impregna el seu gran coneixement amb una peça d'humilitat. Ha estat guardonada amb el Premi Elhuyar de Mèrit de 2020, perquè porta tota la seva vida socialitzant tot el que sap de genètica. Analitzem la regulació genètica del càncer i després de 40 anys hem volgut saber com entén la malaltia. També ens ha proporcionat les inquietuds i somnis que li genera la genètica.
“A vegades hauríem de posar fre a la curiositat dels científics”
Ha fet un gran esforç per a compartir amb la societat basca informació sobre genètica. Per què?
Des del principi vaig veure que la gent tenia interès en la genètica, encara que a vegades no sabia com fer preguntes. Dóna treball, però després et retorna molt. Personalment he rebut molt. Quan vaig als pobles a donar alguna xerrada, trobo gent interessada i em dóna molta satisfacció satisfer el seu interès perquè els veig vivint el plaer del coneixement. És com la música. Per a què serveix escoltar música? Perquè no sabem, però el plaer que s'assegui és gran. Així és també la presa de consciència del funcionament de la vida.
Els que has après en el laboratori amb tu parlen del teu paper de mentor i com has marcat el teu sentit científic.
Per a mi és una gran responsabilitat tenir un equip de treball. Nosaltres no estem a Harvard, no tenim recursos. Però en el lloc en el qual ens trobem podem progressar si ens fem fidels a nosaltres mateixos. Les nostres preguntes científiques són grans, encara que no tinguem recursos per a obtenir resultats tan ràpid com ells.
De naixement és pagès. Com va acollir el seu entorn el desig de realitzar un recorregut científic?
Jo sóc una mica outier. En el caseriu, el veí em deia: “Ana Mari, tu sempre aprenent per a mestres?”. Per a ell el màxim nivell d'aprenentatge era ser una mestra, i no podia entendre com podia estar estudiant anys i anys per a mestres. “Quan acabes, ets ximple?”. Em riu, però és cert que així és més difícil quan no tens cap referència, com en el meu cas. És important mostrar referents a les dones.
Investigues la regulació genètica de malalties, el càncer. Quin és l'objectiu de la vostra recerca?
El meu interès sempre ha estat saber com es reprodueixen les cèl·lules. El mecanisme pel qual la cèl·lula sap quan ha de dividir-se, quan ha de romandre immòbil, quan ha de convertir-se en una cèl·lula especialitzada o quan morirà. D'aquí vaig arribar al càncer.
A Harvard descobrim que van clonar el factor de transcripció E2F1. Encara que en realitat regulava el cicle cel·lular, semblava que tenia alguna mutació i fomentava el creixement de les cèl·lules canceroses, és a dir, funcionava com oncogene. Li vam veure interès en el nostre laboratori i comencem a investigar de debò: Creem un ratolí silenciat E2F1 amb enginyeria genètica, un ratolí knockout, i llavors vam saber que fisiològicament funcionava com supresor tumoral. Aquí va començar el meu interès pels oncogenes i supresores tumorals.
Lògicament, E2F1 no era l'únic factor, s'han identificat vuit en la família. Quan vaig tornar a Euskal Herria em vaig centrar en l'estudi d'aquesta família. I hem anat veient que uns empenyen cap endavant el cicle cel·lular, uns altres el frenen... Ara s'està estudiant com E2F1 i E2F2 impedeixen la metàstasi.
La manera d'entendre el càncer i la malaltia en general ha canviat molt amb la trajectòria de la genètica, no?
Sí, la ruta de la genètica sempre ha estat com una muntanya russa. A vegades hem esperat molt d'ell, després ha sorgit la frustració i després ha tornat a pujar… En la dècada dels 90 va tornar a ascendir i comencem a entendre les malalties amb els gens. És a dir, van tornar a aflorar els indicis del determinisme genètic, tornant a voler entendre-ho tot amb la genètica.
La genètica ens va prometre que la seqüenciació del genoma humà ens preocuparia malalties, però, en realitat, no ha demostrat una capacitat de predicció baixa?
Bé, en malalties estranyes com la malaltia d'Huntington, etc., la base de la malaltia està en la seqüència de gens. Són clarament conseqüència d'una mutació. Hi ha entre 6.000 i 7.000 malalties estranyes. Però és cert que en malalties complexes, com la diabetis, el càncer i les malalties cròniques més freqüents, no és clar fins a quin punt tenen una base genètica.
Més de 100.000 genomes ja estan seqüenciats, molts d'ells genomes de càncer, però encara no comprenem malalties. Una vegada més, ens hem ficat en un descens de l'esperança en la genètica, ja que ens hem adonat que darrere de la majoria de les malalties hi ha molts altres factors, a més de les mutacions. Encara estem molt lluny de conèixer-ho, però estic segur que arribarà un moment en el qual sabrem fins a quin punt els gens condicionen.
Probablement un dels majors reptes de la biologia serà comprendre les malalties en el seu conjunt, aclarir com afecten l'expressió del nostre genoma l'entorn, les maneres de vida, l'esport, les emocions, la contaminació…
Sí, sens dubte. Últimament estem veient que el genoma és molt conscient del que ocorre al seu voltant. Tots aquests factors, les nostres experiències, provoquen canvis epigenètics sobre els nostres gens, és a dir, mitjançant la col·locació d'una marca química poden condicionar quins gens se silenciaran o activaran. A vegades aquestes marques poden ser a més hereditàries.
El que passa és que estem només al principi. Poden posar moltes marques en la cromatina que fins ara ni imaginàvem. Fins fa poc es pensava que mitjançant metilació i acetilación es marcaven els gens i histones, proteïnes que per enrollamiento estabilitzen l'estructura de l'ADN. Però hi ha moltes marques.
Per exemple, l'últim descobriment: la lactilación. El lactat és una molècula que es forma en el metabolisme i han vist que pot marcar histones. Això significa que el metabolisme també parla amb els gens! És a dir, que els mediadors que es formen en el metabolisme cel·lular també influeixen en l'expressió dels gens. Això em va sorprendre.
En tot cas, el més difícil és aclarir la influència de les emocions, ja que no sabem com es reflecteix això a nivell molecular. A poc a poc la gent va descobrint els casos i descobrint com es produeix de manera molecular. Per exemple, com estan relacionades la depressió amb la immunosupressió i com aquesta immunosupressió influeix en el desenvolupament posterior de les malalties. Però la ciència encara no té base sòlida per a dir moltes coses.
I s'han creat medicaments que canvien les marques epigenètiques?
Sí, existeix algun fàrmac epigenètic. Per exemple, la borinostata. Pot canviar les marques epigenètiques de les histones i s'utilitza en el tractament d'alguns càncers.
Últimament s'ha vist que el microbi intestinal no sols ens ajuda a la digestió, sinó que també mana en l'expressió dels nostres gens, no?
Sí, això també! Això està posant molt interessant. Són dos o tres quilos del nostre cos, no? I segurament hi haurà virus. Bé, perquè a més d'ajudar en la digestió, els bacteris estan regulant altres activitats del nostre cos des de l'intestí. Encara sabem poc, però de sobte ens hem adonat que el microbioma és molt actiu. Hi ha molta interacció entre nosaltres i els nostres bacteris, també en l'expressió dels nostres gens. És sorprenent!
El problema és que volem saber més del que sabem.
A vegades la ciència es fa massa lenta?
Sí, la curiositat és enorme i cal sadollar-la. Però a vegades sorgeixen problemes perquè volem saber tot immediatament, i això és perillós.
No sols això, sinó que la genètica balla en fronteres relliscoses: la clonació humana, l'edició genètica de les línies germinals… Com viu un genètic tot això?
Tot això ho vivim molt de prop. Ho veu un no científic, però ho viu més lluny. Som conscients de les seves implicacions. L'últim ha estat una edició genètica. Quan va sorgir la tècnica CRISPR (fa ja 6 anys), des del principi em vaig adonar que algú volia aplicar-la als embrions. Personalment em va fer molta por perquè sabia que encara hi ha moltes preguntes sense contestar. Per a què? Però hi ha científics que volen prémer el màxim possible l'accelerador, no sé molt bé per què: per prestigi, per diners, per curiositat… En aquesta sokatira viu la ciència.
I és que la genètica ha donat joguina a la curiositat humana...
Sí, a vegades la nostra curiositat no té límits. Com he arribat fins aquí, vull anar més enllà, a veure què amb si. Sempre intentant provar fins a on puc arribar… També té un punt de narcisisme. És cert que la ciència sempre ha funcionat així, i d'aquí han vingut moltes coses beneficioses, però crec que moltes vegades caldria posar-nos fre.
I també em preocupa la seqüenciació. Avui és tan barat! Als EUA hi ha una iniciativa per a seqüenciar el genoma d'un milió de persones, i a la Xina, d'altres, al Regne Unit 100.000… Dins de pocs anys coneixerem els genomes de milions de persones i em temo que amb aquesta informació no començarem a classificar i diferenciar molt més als grups humans, i no sé si això és bo.
Què podem demanar a la genètica en el futur?
Perquè mira, crec que la seqüenciació dels genomes del càncer donarà informació interessant.Fa un any, en una gran iniciativa, es van analitzar 11.000 genomes de càncer de diferents tipus. I ha estat important perquè han seqüenciat tot el genoma: no sols les zones que codifiquen les proteïnes, sinó també l'ARN no codificador. Creien que aquí també podien existir moltes mutacions causants del cáncer.la veritat és que encara no sabem a què es dedica el 99% del nostre genoma. La matèria fosca de la vida és la que ha d'aclarir la genètica. Per exemple, les transposonas, els gens que es mouen de lloc. Actuen com a paràsits intracel·lulars, canviant o desplaçant els gens de voltant. Ens generen mutacions i problemes, però també ens reportaran beneficis, ja que no els hem eliminat al llarg de l'evolució. Les transposonas suposen el 50% del nostre genoma i encara no sabem gairebé res d'elles.
D'altra banda, una qüestió molt relacionada amb l'epigenètica: sabem quina és la funció dels gens, però tenim grans llacunes en la regulació d'aquests gens. De fet, per a saber com es regula un gen, durant molts anys hem estat estudiant al seu promotor, concretament a la zona aigües amunt. Però ens hem adonat que hem tingut una visió molt reduïda. En el nostre genoma hi ha moltes regions disperses en la cromatina i que estan manant des de lluny com regular els gens. Aquest tipus de regulació serà el camp sobre el qual es treballarà en els pròxims anys. Hem après molt bé a seqüenciar, però ara hem de passar a comprendre el següent nivell de complexitat, per a aclarir com es mou i organitza tot el genoma —la cromatina— d'una manera harmoniosa; com garanteix la regulació de tots els gens, per exemple, perquè uns gens estiguin encesos i uns altres romanguin apagats en el mateix moment. Aquí tenim un gran repte.
Buletina
Bidali zure helbide elektronikoa eta jaso asteroko buletina zure sarrera-ontzian