Ana Mª Cobo: Apparemment, la mutation provoque la maladie surgi ici
Avec l'aide de chercheurs d'Iparralde, de France et de Catalogne, ils ont découvert la mutation et ses conséquences, ainsi que où et quand la mutation a eu lieu. Amets Saenz continue à approfondir la recherche, mais il est maintenant au Canada et son ami de recherche, Ana Mª Cobo, nous a expliqué les détails de la recherche.
Quelles maladies avez-vous étudiées?
Nous recherchons une dystrophie lombaire musculaire. Cette maladie affecte les muscles de la taille pelvienne et scapulaire, de sorte que les muscles de l'extrémité supérieure et inférieure deviennent affaiblis. Enfin, le patient finit en fauteuil roulant.
Cependant, il existe différents types de dystrophies musculaires lombaires, certaines plus graves et d'autres plus légères. En fait, 150 mutations différentes d'un même gène pourraient produire une dystrophie musculaire lombaire. Nous nous sommes concentrés sur un seul type de dystrophie, le LGMD2A, plus habituel en Euskal Herria que dans aucun autre pays. Ce type de dystrophie est due à une mutation concrète du gène et est une maladie grave.
D'autre part, on distingue les dystrophies lombaires superatives et récessives. Dans les premières, il suffit qu'un parent ait le gène muté pour que ses enfants développent la maladie. Cette dystrophie que nous avons en Euskal Herria, au contraire, est un récital, ce qui signifie que le père et la mère de qui souffre la maladie doivent être mutés.
Quel est ce gène et pourquoi
cause la maladie si elle est mutée ?
Le gène est calpain3. Lorsque le gène est OK, il est exprimé et la protéine qui est produite est une calpathie. Cette protéine est une enzyme qui est n'importe où, une de ses formes est musculaire. Eh bien, ceux qui ont muté le gène qui codifie cette enzyme musculaire sont ceux qui le développent.
C'est parce qu'une mutation, ou ne génère pas de calpa, ou ce qui est généré est défectueux. Le gène se compose de vingt-quatre parties, mutation qui est donnée dans la vingt-deuxième. L'un d'eux pourrait penser que, étant d'un à vingt et un, il formera presque toute la protéine et, plus ou moins, devrait être en mesure de remplir la fonction. Cependant, ce n'est pas le cas, mais la protéine défectueuse résultant se dégrade rapidement. Par conséquent, si nous faisons une teinture pour vérifier s'il y a des protéines ou pas, nous ne verrons aucune trace d'elle.
Quelles sont les conséquences du manque de protéines? Quels sont les symptômes?
Le manque de protéines provoque une grave dystrophie musculaire lombaire. Lorsque d'autres mutations sont produites dans le gène, des protéines sont parfois formées. Cette protéine peut ne pas être en mesure de faire la fonction, mais la dystrophie qui apparaît n'est pas tout à fait grave. Au contraire, si la mutation produit un manque de protéines, alors il est très grave. Et c'est notre cas.
La maladie commence à se sentir comme un enfant. Ce sont des enfants maladroits, peu habiles à marcher, courir et souvent tomber. Les symptômes clairs apparaissent à 8-15 ans. Par exemple, ils se comportent comme des canards, équilibrant, car les muscles de la taille pelvienne et scapulaire n'ont pas de force.
Elle affecte surtout les muscles proches de la taille, au fond. Ainsi, elle affecte plus que les jumeaux à l'arrière des fesses et des cuisses. S'il est assis sur le sol, il demande à un patient de se lever, il ne pourra plus se lever; les mains appuyées sur les genoux se lèveront peu à peu avec force. Et à la taille supérieure, la même chose ; dans les muscles les plus proches de l'épaule, on voit plus de faiblesse, surtout à l'arrière. Cependant, elle affecte à peine les muscles du visage, n'ont généralement pas le visage tombé.
Cependant, il s'agit d'une maladie progressive qui, à mesure qu'elle avance, aggrave la situation du patient. Pour 20 ans, presque tous les patients sont en fauteuil roulant. En outre, lorsque la maladie est avancée, ils ont généralement des problèmes respiratoires car les muscles de la poitrine sont affaiblis.
Et il n'y a aucun remède ou traitement efficace ?
Non, vous ne pouvez pas guérir. En ce qui concerne les traitements, je ne suis pas médecin, mais je pense qu'ils leur donnent maintenant des corticoïdes. Bien que certains traitements palliatifs soient testés, il n'y a pas d'autre alternative pour le moment.
Dans le futur, il peut être la thérapie génique. La thérapie génique consiste à remplacer le gène muté par un gène sain pour produire la protéine correctement. Cependant, la thérapie génique est à ses débuts et nous ne savons pas combien elle va progresser, ni si nous pouvons l'utiliser pour guérir de telles maladies.
Comment est-il diagnostiqué?
Amets, l'ami qui a étudié avec moi, travaille maintenant avec une puce. Ils introduisent dans la puce les mutations les plus courantes dans une famille et il suffit de mettre une goutte de sang pour faire le diagnostic. Je ne sais pas à quel point cette recherche est avancée.
Pour le moment, le diagnostic est clinique, c'est à dire, en soulignant les symptômes, on sait qu'un patient a développé la maladie. Par la suite, on vérifie avec l'étude moléculaire ce qui est suspecté.
Auparavant,
il a mentionné qu'il y a ici plus de malades que nulle part ailleurs...
Oui, c'est vrai. C'est une maladie très rare dans le monde, mais nous avons réalisé qu'en Euskal Herria il y avait plus de cas que nulle part ailleurs, surtout dans une zone de Gipuzkoa.
La vérité est que le neurologue López de Munain avait des patients qui voulaient savoir quelles maladies ils avaient et ce qui les causait. Ils ont alors contacté l'association française des maladies neuromusculaires. Et eux aussi avaient ces cas.
En outre, cette association recueille assez d'argent à travers les marathons de télévision et destinent une partie à la recherche. Comme ils l'ont trouvé intéressant, ils ont décidé de stimuler cette étude. Le pédiatre Jon Andoni Urtizberea a été l'un des plus aidés.
Alors, les patients français ont-ils également participé à la recherche?
Oui. L'association française nous a envoyé des échantillons de différents patients, la plupart d'entre eux d'Iparralde. Nous réunissons les malades de Gipuzkoa dans les hôpitaux et les centres sanitaires de la province. De plus, voyant qu'il y avait beaucoup de cas sur l'île de la Réunion, nous avons également obtenu des échantillons des patients présents. Dans la mesure du possible, des échantillons de sang ont été prélevés des parents et, dans tous les cas, l'origine des malades a été prise en compte. Et c'est que nous voulions voir s'il y avait des différences entre les patients d'Euskal Herria et ceux de l'extérieur. Au total, 65 patients ont reçu la même mutation.
Ils sont souvent des enfants maladroits, souvent ils tombent et ne courent pas bons.
La plupart des patients basques avaient cette mutation concrète dans le gène 3, de manière récessive. Dans les patients d'autres provenances, en revanche, il y avait plus de variantes, il y avait plus de confusions. En Gipuzkoa, au contraire, presque toutes étaient de ce type.
Nous avons d'abord réalisé une étude de prévalence, c'est-à-dire calculé le pourcentage de patients sur la population totale. Et là, nous avons clairement vu qu'en Gipuzkoa il est plus habituel que nulle part ailleurs. Ainsi, en Gipuzkoa, il y avait 67 patients par million d'habitants. Puis, étonnamment, se trouve l'île de la Réunion, avec 48 patients pour chaque million d'habitants. D'autre part, comme nous nous éloignons de Gipuzkoa, il reste encore des cas, mais pour ainsi dire, la maladie est diluée. Par conséquent, plus la prévalence est proche géographiquement de Gipuzkoa, et vice versa.
À votre avis, le résultat était significatif, non ?
Oui, bien sûr. Plus si l'on considère que la prévalence la plus élevée est donnée dans les zones isolées de Gipuzkoa, plus précisément dans les régions d'Urola Kosta et Bajo Deba. À notre avis, cela suggère que la mutation a surgi là, et il n'est pas surprenant qu'il y ait maintenant tant de cas, sachant que jusqu'à récemment ses habitants se sont à peine mélangés avec ceux de l'extérieur. Sans doute, l'orographie a beaucoup influencé cela. En outre, en raison de la tradition catholique, les parents avaient beaucoup d'enfants et la mortalité n'était pas très élevée. Tout cela explique que la prévalence est si élevée.
Une autre question nous est posée à ce stade de la recherche: Quand était la mutation? C'était peut-être très vieux, il nous est arrivé que ce pourrait être du Paléolithique. Mais à l'Universitat Pompeu Fabra de Barcelone ils ont fait le calcul et… il n'a pas donné le résultat attendu.
Quand est la mutation?
Il est assez jeune, il y a environ mille ans. Et ce fut une surprise pour nous. En fait, des
cas similaires ont été signalés dans d'autres populations isolées, mais la mutation était plus ancienne. Cette mutation est apparue hier, il y a seulement cinquante générations.
Et pourtant, il a eu le temps de proliférer à la fois, et non seulement cela, mais de sortir à l'étranger: regardez les cas de l'île de la Réunion, la Martinique, Madère et le Brésil. Dans tous ces endroits, nous avons trouvé des malades et il est fort probable qu'il y ait parmi ses ancêtres un basque qui s'y soit approché. Probablement le XVI. Derrière cela se cachent ces grandes croisières des XIXe et XXe siècles, mais nous ne pouvons pas démontrer tout cela.
Cependant, nous avons réussi à bien démontrer ce qui cause la maladie, ce qui est le gène, quelle mutation, quand elle a surgi... C'était un travail compliqué mais beau, et nous avons reçu une récompense parce que nous avons reçu plusieurs prix pour notre travail. Mais il est clair que nous ne pourrions pas avancer si nous n'avions pas reçu autant d'aides. La collaboration a été essentielle pour mener à bien cette recherche.
Calculer l'âge des mutations
Pour savoir quand la mutation dystrophiative a eu lieu, les chercheurs ont reçu l'aide de l'Université Pompeu Fabra de Barcelone. Nous sommes également allés au professeur à l'université Jaume Bertranpetit pour savoir comment ils calculent l'âge d'une mutation.
Bertranpetite nous explique que le processus de mutation fonctionne comme une montre. En fait, les mutations se produisent à une fréquence donnée, ce qui permet de savoir quand une mutation est restée.
Pour calculer l'âge d'une mutation, vous devez savoir ce qui a changé. Toutes les parties du génome ne bougent pas avec la même fréquence.
Si la mutation provoque une maladie, il est assez facile de reculer. Selon les mots de Bertranpetit, il faut garder à l'esprit que
tous les patients ont la même ancre, ils viennent de ce qu'il a laissé la mutation. « Compte tenu de la nature de la mutation et de la fréquence avec laquelle les parties adjacentes ont changé, nous calculons quand la mutation a eu lieu. »
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