Ana Mª Cobo: Al parecer, la mutación causa la enfermedad surgió aquí
Con la ayuda de investigadores de Iparralde, Francia y Cataluña, han descubierto la mutación y sus consecuencias, así como dónde y cuándo ocurrió la mutación. Amets Saenz sigue profundizando en la investigación, pero ahora está en Canadá y su amigo de investigación, Ana Mª Cobo, nos ha explicado los pormenores de la investigación.
¿Qué enfermedades habéis estudiado?
Investigamos una distrofia lumbar muscular. Esta enfermedad afecta a los músculos de la cintura pélvica y escapular, por lo que los músculos de la extremidad superior e inferior se van debilitando. Finalmente, el paciente termina en silla de ruedas.
Sin embargo, existen diferentes tipos de distrofias lumbares musculares, algunas más graves y otras más ligeras. De hecho, 150 mutaciones diferentes de un mismo gen podrían producir distrofia muscular lumbar. Nosotros nos hemos centrado en un único tipo de distrofia, el LGMD2A, más habitual en Euskal Herria que en ningún otro país. Este tipo de distrofia se debe a una mutación concreta del gen y es una enfermedad grave.
Por otro lado, se distinguen las distrofias lumbares superativas y las recesivas. En las primeras, basta con que uno de los padres tenga el gen mutado para que sus hijos desarrollen la enfermedad. Esta distrofia que tenemos en Euskal Herria, por el contrario, es un recital, lo que significa que tanto el padre como la madre de quien padece la enfermedad deben ser mutados.
¿Cuál es ese gen y por
qué causa la enfermedad si está mutada?
El gen es calpain3. Cuando el gen está bien, se expresa y la proteína que se produce es una calpaña. Esta proteína es una enzima que está en cualquier parte, una de sus formas es la muscular. Pues bien, los que tienen mutado el gen que codifica esta enzima muscular son los que la desarrollan.
Esto es debido a que una mutación, o bien no genera ninguna calpa, o lo que se genera es defectuoso. El gen consta de veinticuatro partes, mutación que se da en el vigésimo segundo. Uno de ellos podría pensar que, estando bien de uno a veintiún, se formará casi toda la proteína y que, más o menos, deberá ser capaz de realizar la función. Sin embargo, no es así, sino que la proteína defectuosa resultante se degrada rápidamente. Por lo tanto, si hacemos una teñida para comprobar si hay proteína o no, no veremos ninguna huella de ella.
¿Qué consecuencias tiene la falta de proteínas? ¿Cuáles son los síntomas?
La falta de proteínas provoca una grave distrofia muscular lumbar. Cuando se producen otras mutaciones en el gen, a veces se forma proteína. Esta proteína puede no ser capaz de hacer la función, pero la distrofia que aparece no es del todo grave. Por el contrario, si la mutación produce una falta de proteínas, entonces es muy grave. Y ese es nuestro caso.
La enfermedad comienza a notarse de niño. Son niños torpes, poco hábiles andando, corriendo y con frecuencia caen. Los síntomas claros aparecen a los 8-15 años. Por ejemplo, se comportan como patos, balanceando, ya que los músculos de la cintura pélvica y escapular no tienen fuerza.
Afecta sobre todo a los músculos cercanos a la cintura, al fondo. Así, afecta más que a los gemelos a la parte posterior de los glúteos y muslos. Si mientras está sentado en el suelo, pide a un paciente que se levante, no podrá levantarse sin más; con las manos apoyadas en las rodillas se levantará poco a poco con fuerza. Y en la cintura superior, igual; en los músculos más cercanos al hombro se aprecia más debilidad, sobre todo en la parte trasera. Sin embargo, apenas afecta a los músculos de la cara, no suelen tener la cara caída.
Sin embargo, se trata de una enfermedad progresiva que, a medida que avanza, empeora la situación del paciente. Para cumplir 20 años, casi todos los pacientes están en silla de ruedas. Además, cuando la enfermedad está avanzada, suelen tener problemas respiratorios ya que los músculos del pecho se van debilitando.
¿Y no hay remedio o o tratamiento eficaz?
No, no se puede curar. En cuanto a los tratamientos, no soy médico, pero creo que ahora les dan corticoides. Aunque se están probando algunos tratamientos paliativos, de momento no hay otra alternativa.
En el futuro puede ser la terapia génica. La terapia génica consiste en sustituir el gen mutado por un gen sano para producir la proteína correctamente. Sin embargo, la terapia génica está en sus inicios y no sabemos cuánto va a progresar, ni si podemos utilizarla para curar este tipo de enfermedades.
¿Cómo se diagnostica?
Amets, el amigo que investigó conmigo, ahora trabaja con un microchip. Introducen en el chip las mutaciones más comunes que hay en una familia y basta con poner una gota de sangre para hacer el diagnóstico. No sé hasta qué punto esta investigación está avanzada.
Por el momento, el diagnóstico es clínico, es decir, al destacar los síntomas se sabe que un paciente ha desarrollado la enfermedad. Posteriormente, se comprueba con el estudio molecular lo sospechado.
Antes
ha mencionado que aquí hay más enfermos que en ningún otro sitio...
Sí, así es. Es una enfermedad muy rara en el mundo, pero nos dimos cuenta de que en Euskal Herria había más casos que en ningún otro lugar, sobre todo en una zona de Gipuzkoa.
Lo cierto es que el neurólogo López de Munain tenía pacientes que querían saber qué enfermedades tenían y qué les causaba. Entonces se pusieron en contacto con la asociación francesa de enfermedades neuromusculares. Y ellos también tenían estos casos.
Además, esta asociación recauda bastante dinero a través de los maratones de televisión y destinan parte a la investigación. Como les pareció interesante, decidieron impulsar este estudio. El pediatra Jon Andoni Urtizberea fue uno de los que más ayudó.
Entonces, ¿los pacientes franceses también participaron en la investigación?
Sí. La asociación francesa nos envió muestras de diferentes pacientes, la mayoría de ellos de Iparralde. Reunimos a los enfermos de Gipuzkoa en hospitales y centros sanitarios de la provincia. Además, viendo que en la isla de la Reunión había muchos casos, también obtuvimos muestras de los pacientes allí presentes. Siempre que fuera posible, se recogieron muestras de sangre de los padres y en todos los casos se tuvo en cuenta el origen de los enfermos. Y es que queríamos ver si había diferencias entre los pacientes de Euskal Herria y los de fuera. En total se recogieron 65 pacientes con la misma mutación.
Suelen ser niños torpes, muchas veces caen y no corren buenos.
La mayoría de los pacientes vascos tenían esa mutación concreta en el gen 3, en forma recesiva. En los pacientes de otras procedencias, en cambio, había más variantes, había más confusiones. En Gipuzkoa, por el contrario, casi todas eran de este tipo.
Primero realizamos un estudio de prevalencia, es decir, calculamos el porcentaje de pacientes sobre la población total. Y ahí vimos claramente que en Gipuzkoa es más habitual que en ningún otro lugar. Así, en Gipuzkoa había 67 pacientes por millón de habitantes. Después, sorprendentemente, se encuentra la isla de la Reunión, con 48 pacientes por cada millón de habitantes. Por otro lado, a medida que nos alejamos de Gipuzkoa todavía quedan casos, pero por decirlo de alguna manera la enfermedad se diluye. Por tanto, cuanto más cerca geográficamente de Gipuzkoa, mayor es la prevalencia y viceversa.
En vuestra opinión, el resultado era significativo, ¿no?
Sí, claro. Más si tenemos en cuenta que la mayor prevalencia se da en zonas aisladas de Gipuzkoa, concretamente en las comarcas de Urola Kosta y Bajo Deba. En nuestra opinión, esto sugiere que la mutación surgió ahí, y no es de extrañar que ahora haya tantos casos, sabiendo que hasta hace poco sus habitantes apenas se han mezclado con los del exterior. Sin duda, la orografía ha influido mucho en ello. Además, debido a la tradición católica, los padres tenían muchos hijos y la mortalidad no era muy alta. Todo ello explica que la prevalencia sea tan elevada.
En este punto de la investigación nos surgió otra pregunta: ¿de cuándo era la mutación? Quizás era muy antiguo, se nos ocurrió que podía ser del Paleolítico. Pero en la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona hicieron el cálculo y… no dio el resultado esperado.
¿Cuándo es la mutación?
Es bastante joven, hace unos mil años. Y eso fue una sorpresa para nosotros. De hecho, en
otras poblaciones aisladas se han dado casos similares, pero en ellas la mutación era más antigua. Esta mutación surgió ayer mismo, hace tan sólo cincuenta generaciones.
Y, sin embargo, ha tenido tiempo para proliferar tanto, y no sólo eso, sino para salir al extranjero: mira a los casos de la isla de la Reunión, Martinica, Madeira y Brasil. En todos estos lugares hemos encontrado enfermos y es muy probable que entre sus antepasados haya algún vasco que se haya acercado allí. Probablemente el XVI. Detrás de ello se esconden aquellos grandes cruceros de los siglos siglo XIX y XX, pero no podemos demostrar todo ello.
Sin embargo, hemos conseguido demostrar bien qué causa la enfermedad, cuál es el gen, qué mutación, cuándo surgió... Ha sido un trabajo complicado pero bonito, y hemos recibido una recompensa porque nos han dado varios premios por nuestro trabajo. Pero tenemos claro que no podríamos avanzar si no hubiéramos recibido tantas ayudas. La colaboración ha sido fundamental para llevar a cabo esta investigación.
Calculando la edad de las mutaciones
Para conocer cuándo se produjo la mutación distrofiativa, los investigadores contaron con la ayuda de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. Nosotros también hemos acudido al catedrático de la universidad Jaume Bertranpetit para saber cómo calculan la edad de una mutación.
Bertranpetite nos explica que el proceso de mutación funciona como un reloj. De hecho, las mutaciones se producen en una frecuencia determinada, lo que permite saber cuándo ha quedado una mutación.
Para calcular la edad de una mutación es necesario conocer qué se ha mutado. No todas las partes del genoma se mutan con la misma frecuencia.
Si la mutación produce enfermedad, es bastante fácil retroceder. En palabras de Bertranpetit, hay que tener en cuenta que
todos los pacientes tienen el mismo ancla, vienen de lo que se le quedó la mutación. “Dada la naturaleza de la mutación y la frecuencia con la que han cambiado las partes adyacentes, calculamos cuándo ha ocurrido la mutación”.
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