THC fitocannabinoide: aliado de mulleres que necesitan axuda en técnicas reprodutivas?

2020/07/07 Lide Totorikaguena Iturriaga - Fisiologia Saileko ikertzaileaEHUko Medikuntza Fakultatea Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Medikuntza
• Anatomia/Fisiologia

Nas sociedades occidentais, o número de persoas que necesitan técnicas de reprodución asistida aumenta ano tras ano, tanto polo aumento dos problemas asociados á fecundidade como pola modificación dos modelos familiares. Entre as técnicas de reprodución asistida, a técnica de maduración in vitro de ovocitos (IVM) segue sendo pouco utilizada, pero a súa implantación suporía un avance cualitativo debido, entre outras cousas, aos menores custos, aos posibles efectos secundarios da administración de gonadotropinas e á única posibilidade de embarazo paira moitas mulleres. Mediante esta técnica extráense ao paciente ovocitos non maduros paira o seu exogenización en medios de crecemento. Analizouse o uso terapéutico dos cannabinoides paira mellorar a eficiencia dos medios IVM, utilizándoos como complemento aos mesmos.

Lado escuro das técnicas reprodutivas

Nas técnicas de reprodución asistida máis utilizadas, a inseminación artificial, a fecundación in vitro (IVF) e a inxección intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI), é necesario que as mulleres tomen altas doses hormonais durante 1-3 semanas paira producir e extraer o maior número posible de obocitos adultos. Pero, que problemas ten tomar hormonas? Entre elas, o 10% das mulleres responde mal, o 16% corre o risco de padecer unha síndrome de hiperestimulación ovárica e, delas, o risco de morrer nos casos máis graves. Doutra banda, paira algunhas mulleres non é recomendable o tratamento hormonal, por exemplo, paira aquelas que presentan un fallo ovárico temperán (POF) e síndromes ováricos policíacos (PCOS). Ademais, está contraindicada paira pacientes que recibiron tratamentos contra o cancro. A isto hai que engadir o custo psicolóxico e económico.

Técnica de maduración in vitro de ovocitos (IVM)

Por tanto, cada vez son máis os ovocitos que necesitan madurar in vitro (IVM). Na nosa sociedade é cada vez máis frecuente o atraso dos fillos, o que repercute na calidade das células germinales, polo que a necesidade de asistencia externa que mellore a calidade das células germinales vai en aumento. Ademais, cada vez son máis as familias monoparentais e as parellas homosexuais, e ao non ter problemas de esterilidad, o IVM sería a mellor opción para que as mulleres non teñan que coller a hormona. A técnica IVM é una transformación da fecundación in vitro (IVF) que consiste na extracción de ovocitos inmaturos por parte do paciente, ovarios non estimulados con hormonas ou ovarios pouco estimulados, que chegan en medios de crecemento paira tratar de conseguir o embarazo mediante outras técnicas de reprodución (Figura 1). A técnica IVM foi proposta por Pincus e Enzmann en 1934. Con todo, até 1991 non se describiu o primeiro embarazo humano por IVM, e a partir de entón, ao redor de 5.000 nenos naceron no mundo utilizando esta técnica reprodutiva asistida.

Nos modelos animais, o IVM converteuse no método de cría de gando máis exitoso, pero, a pesar de que a técnica IVM ten menores custos e menores efectos secundarios, aínda se utiliza moi pouco na reprodución asistida dirixida a humanos (menos do 1% de todos os ciclos). Por unha banda, non se alcanzou o grao de éxito dos resultados doutras técnicas e, por outro, existe un gran descoñecemento sobre o mesmo. E atopámonos cunha dicotomía: aínda que a IVM é a técnica máis utilizada nos animais, isto non ocorre no caso dos seres humanos.

Proceso de maduración de ovocitos: maioría de idade da célula germinal

O proceso de maduración dos ovocitos das femias mamíferos ten una gran importancia na fecundidade, xa que é imprescindible paira a fecundación do óvulo. A maduración dos ovocitos é un suceso fisiológico previo ao desenvolvemento da fecundación e o embrión. Nos mamíferos, ao nacer, os ovocitos seguen sen madurar e están detidos no Profas I da meiosis. Estes ovocitos denomínanse GV pola aparición da vesícula germinal, situación na que permanecerán bloqueados até alcanzar a madurez sexual. En cada ciclo reprodutivo, e coa ovulación mensual no caso dos seres humanos, reactívase a meiosis e prodúcense algúns cambios no obocito ata que finaliza a maduración. Aos ovocitos adultos chámaselles MII, II. porque están na metafasa da meiosis. Para que un espermatozoide poida fecundarse, os ovocitos II. debe estar en metafase e si prodúcese fecundación a meiosis finalizará paira iniciar o desenvolvemento do embrión coa mitótica división do cigoto (Figura 2).

Aínda que aínda non se coñecen sinais que activan a maduración dos ovocitos, cada vez é maior a certeza de que moitas destes sinais dependen de receptores asociados a proteínas G (GPCR). A activación ou inactivación destes receptores GPCR acenden os cascos de sinalización que modulan o proceso de maduración dos obocitos, polo que se se atopan sinais externos que provocan e regulan a reactivación da meiosis, pode ser posible que se poida controlar o proceso de maduración mediante fármacos.

Sistema cannabinoide en fecundidade

Os fitocannabinoides son compostos lipofílicos procedentes de plántaa cannabis (Cannabis sativa L.). A investigación sobre cannabinoides predominou a partir de 1964, cando se descubriu o compoñente psicoactivo máis abundante desta planta, en ?9-tetrahidrocannabinol (THC). O THC é o principal responsable dos efectos bioactivos e o cannabinoide máis abundante, aínda que tamén se identificaron outros compostos no cáñamo (Figura 3).

Pouco despois sóubose que os cannabinoides asociábanse aos receptores específicos do organismo, CB1 e CB2. Grazas a estes descubrimentos pioneiros, a continuación describiuse o sistema cannabinoide interno animal (Figura 4): ademais dos receptores cannabinoides que o compoñen, identificáronse os seus ligantes internos (endocannabinoides), as súas encimas de sínteses (diazilglicerol lipasa (DAGL) e N-arakidonoilfosfatanolamina (NAPE-FAPLD) e GLIMASS de degradación).

O coñecemento sobre os cannabinoides aumentou considerablemente nos últimos anos e as investigacións realizadas han concluído que a neuromodulación é una das funcións máis importantes do sistema cannabinoide. A actividade e os mecanismos de acción do sistema endocannabinoide producíronse non só no sistema nervioso central, senón tamén nos sistemas e/ou tecidos periféricos (Figura 5).

Entre outras cousas, afírmase que o sistema cannabinoide está relacionado coa fertilidade: gametogénesis, maduración, fecundación, implantación do embrión, placencia, embarazo e parto. Ademais, describiuse que toda a maquinaria do sistema cannabinoide atópase nos órganos, tecidos e células do aparello reprodutor.

Por tanto, se os cannabinoides tomasen parte na reactivación da meiosis, sería posible reactivar exogénicamente a meiosis a través de cannabinoides e modular o proceso de maduración in vitro? Pois ben, nos experimentos realizados con vacas e ratos demostramos que utilizando cannabinoides sintéticos confírmase a nosa hipótese de que os cannabinoides poden modular o proceso de maduración dos ovocitos.

Posibles moduladores do proceso de maduración de ovocitos fitocannabinoides

Vendo que os cannabinoides son capaces de modular o proceso de maduración do obocito, procedeuse a determinar o papel do fitocannabinoide THC no proceso IVM. O THC espertou gran interese desde que o seu análogo sintético (dronavinola e nabilona) foi autorizado a ser utilizado en medicamento. Ademais, á hora de dirixir á clínica é máis fácil e fiable o uso de fitocannabinoides que de cannabinoides sintéticos. Paira confirmar a influencia do THC no proceso de maduración, chegamos aos obocitos in vitro tras a incorporación do THC ao medio de maduración (Figura 6). Ademais de modular de forma exógena o proceso de maduración dos ovocitos mediante o THC, observouse que este fitocannabinoide pode mellorar a súa capacidade de desenvolvemento e dar resultados positivos ao observar a taxa de embrión posterior IVF.

Todos estes traballos permitiron comprender mellor o proceso de maduración in vitro do obocito e abrir novas vías paira mellorar a eficacia da técnica IVM. De feito, o uso do fitocannabinoide THC como compoñente en medios IVM suporía maiores vantaxes respecto dos cannabinoides sintéticos. Cabe destacar que a técnica IVM melloraría a calidade de vida das mulleres que teñen que acudir á clínica reprodutiva, xa que sería una opción moito máis beneficiosa, segura e económica e, paira moitas persoas, a única opción paira quedarse embarazadas.

Bibliografía

CHA KY, KOO JJ, KO JJ, CHOI DH, HAN SY AND YOON TK. (1991): “Pregnancy after in vitro fertilization of human folleticular oocytes collected from nonstimulated cycles, their culture in vitro and their transfer in a donor oocyte program”. Fertility and Sterility, 55(1):109-13.

LU C, ZHANG E, ZHENG X, SONG X, YANG R, YAN J, FENG H AND QIAO J. (2018): “Current perspectives on in vitro maturation and its effects on oocyte genetic and epigenetic profiles”. Science China Life Sciences, 61(6):633-643. doi: 10.1007/s11427-017-9280-4.

Sr. HERTA AC, LOLICATO F AND SMITZ (2018): “In vitro follicle culture in the context of IVF”. Reproduction, 156(1):F59-F73. xusto: 10.1530/REP-18-0173.

SUN QY, AND T NAGAI. (2003): “Molecular mechanisms underlying ? oocyte maturation and fertilization”. Journal of Reproduction and Development, 49: 347-359.

C. SCHINDLER (2011): “Protein kinases and protein phosphatases that regulate meiotic maturation in mouse oocytes”. Results Problems in Cell Differentiation, 53: 309-341.

ELSOHLY MA. (2002): “Chemical constituents of cannabis”. Haworth Press, Nova York.

CRESSEY, D. (2015): “The cannabis experimental”. Nature, 524: 280-283.

J. GOULD (2015): “The Cannabis Crop”. Nature, 525 (7570):S2-3.

CECCONI S, RAPINO C, DEI NISIO V, ROSSI G, MACCARRONE M. (2020): “The (endo)cannabinoid signaling in female reproduction: What are the latest advances?”. Progress Lipid Research, axuste 77:101019: 10.1016/j.plipres.2019.1019.

PERALTA L, AGIRREGOITIA E, MENDOZA R, EXPOSITO A, CASIS L, MATORRAS R, AND AGIRREGOITIA N. (2011): “Expression and localization of cannabinoid receptors in human immature oocytes and unfertilized metaphase-II oocytes”. Reproductive Biomedicine Online, 23:372–9.

AGIRREGOITIA E, IBARRA-LECUE I, TOTORIKAGUENA L, MENDOZA R, EXPÓSITO A, MATORRAS R, URIGÜEN L, AGIRREGOITIA N. (2015): “Dynamics of expression and localization of the cannabinoid system in granulosa cells during oocyte nuclear maturation”. Fertility and Sterility, 104:753-760.

AGIRREGOITIA E, TOTORIKAGUENA L, EXPOSITO A, MENDOZA R, MATORRAS R, AGIRREGOITIA N. (2016): “Dynamic of expression and localization of cannabinoid-degrading enzymes FAAH and MGLL in relation to CB1 during meiotic maturation of human oocytes”. Cell and Tissue Research, 365:393-401.

SUN X AND DEY SK. (2012): “Endocannabinoid signaling in female reproduction”. ACS Chemical Neuroscience, 3:349-55.

LOPEZ-CARDONA AP, PEREZ-CEREZALES S, FERNANDEZ-GONZALEZ R, LAGOA-BARRAZA R, PERIC|E, AGIRREGOITIA, GUTIERRA-ADAN A AND AGIRREGOITIA E. (2017): “CB1 cannabinoid receptor drives oocyte maturation and embryo development via PI3K/Act and MAPK pathways”. FASEB Journal, 31:3372-3382.

LOPEZ-CARDONA AP, SANCHEZ-CALABUIG MJ, BELTRAN-BRENA P, AGIRREGOITIA N, RIZOS D, AGIRREGOITIA E AND GUTIERREZ-ADAN A. (2016): “Exocannabinoids effect on in vitro bovine oocyte maturation via activation of ACT and ERK1/2”. Reproduction, 152:603–612.

TOTORIKAGUENA L, OLABARRIETA E, LÓPEZ-CARDONA AP, AGIRREGOITIA N, AGIRREGOITIA E. (2019): “Tetrahydrocannabinol modulates in vitro maturation of oocytes and improves the blastocyst rates after in vitro fertilization”. Cellular Physiology and Biochemistry, 53(3):439–52.