THC fitocannabinoide: ¿aliado de mujeres que necesitan ayuda en técnicas reproductivas?

2020/07/07 Lide Totorikaguena Iturriaga - Fisiologia Saileko ikertzaileaEHUko Medikuntza Fakultatea Iturria: Elhuyar aldizkaria

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En las sociedades occidentales, el número de personas que necesitan técnicas de reproducción asistida aumenta año tras año, tanto por el aumento de los problemas asociados a la fecundidad como por la modificación de los modelos familiares. Entre las técnicas de reproducción asistida, la técnica de maduración in vitro de ovocitos (IVM) sigue siendo poco utilizada, pero su implantación supondría un avance cualitativo debido, entre otras cosas, a los menores costes, a los posibles efectos secundarios de la administración de gonadotropinas y a la única posibilidad de embarazo para muchas mujeres. Mediante esta técnica se extraen al paciente ovocitos no maduros para su exogenización en medios de crecimiento. Se ha analizado el uso terapéutico de los cannabinoides para mejorar la eficiencia de los medios IVM, utilizándolos como complemento a los mismos.

Lado oscuro de las técnicas reproductivas

En las técnicas de reproducción asistida más utilizadas, la inseminación artificial, la fecundación in vitro (IVF) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI), es necesario que las mujeres tomen altas dosis hormonales durante 1-3 semanas para producir y extraer el mayor número posible de obocitos adultos. Pero, ¿qué problemas tiene tomar hormonas? Entre ellas, el 10% de las mujeres responde mal, el 16% corre el riesgo de padecer un síndrome de hiperestimulación ovárica y, de ellas, el riesgo de morir en los casos más graves. Por otro lado, para algunas mujeres no es recomendable el tratamiento hormonal, por ejemplo, para aquellas que presentan un fallo ovárico temprano (POF) y síndromes ováricos policíacos (PCOS). Además, está contraindicada para pacientes que han recibido tratamientos contra el cáncer. A esto hay que añadir el coste psicológico y económico.

Técnica de maduración in vitro de ovocitos (IVM)

Por tanto, cada vez son más los ovocitos que necesitan madurar in vitro (IVM). En nuestra sociedad es cada vez más frecuente el retraso de los hijos, lo que repercute en la calidad de las células germinales, por lo que la necesidad de asistencia externa que mejore la calidad de las células germinales va en aumento. Además, cada vez son más las familias monoparentales y las parejas homosexuales, y al no tener problemas de esterilidad, el IVM sería la mejor opción para que las mujeres no tengan que coger la hormona. La técnica IVM es una transformación de la fecundación in vitro (IVF) que consiste en la extracción de ovocitos inmaduros por parte del paciente, ovarios no estimulados con hormonas o ovarios poco estimulados, que llegan en medios de crecimiento para tratar de conseguir el embarazo mediante otras técnicas de reproducción (Figura 1). La técnica IVM fue propuesta por Pincus y Enzmann en 1934. Sin embargo, hasta 1991 no se describió el primer embarazo humano por IVM, y a partir de entonces, alrededor de 5.000 niños han nacido en el mundo utilizando esta técnica reproductiva asistida.

En los modelos animales, el IVM se ha convertido en el método de cría de ganado más exitoso, pero, a pesar de que la técnica IVM tiene menores costes y menores efectos secundarios, todavía se utiliza muy poco en la reproducción asistida dirigida a humanos (menos del 1% de todos los ciclos). Por un lado, no se ha alcanzado el grado de éxito de los resultados de otras técnicas y, por otro, existe un gran desconocimiento sobre el mismo. Y nos encontramos con una dicotomía: aunque la IVM es la técnica más utilizada en los animales, esto no ocurre en el caso de los seres humanos.

Proceso de maduración de ovocitos: mayoría de edad de la célula germinal

El proceso de maduración de los ovocitos de las hembras mamíferos tiene una gran importancia en la fecundidad, ya que es imprescindible para la fecundación del óvulo. La maduración de los ovocitos es un suceso fisiológico previo al desarrollo de la fecundación y el embrión. En los mamíferos, al nacer, los ovocitos siguen sin madurar y están detenidos en el Profas I de la meiosis. Estos ovocitos se denominan GV por la aparición de la vesícula germinal, situación en la que permanecerán bloqueados hasta alcanzar la madurez sexual. En cada ciclo reproductivo, y con la ovulación mensual en el caso de los seres humanos, se reactiva la meiosis y se producen algunos cambios en el obocito hasta que finaliza la maduración. A los ovocitos adultos se les llama MII, II. porque están en la metafasa de la meiosis. Para que un espermatozoide pueda fecundarse, los ovocitos II. debe estar en metafase y si se produce fecundación la meiosis finalizará para iniciar el desarrollo del embrión con la mitótica división del cigoto (Figura 2).

Aunque todavía no se conocen señales que activan la maduración de los ovocitos, cada vez es mayor la certeza de que muchas de estas señales dependen de receptores asociados a proteínas G (GPCR). La activación o inactivación de estos receptores GPCR encienden los cascos de señalización que modulan el proceso de maduración de los obocitos, por lo que si se encuentran señales externas que provocan y regulan la reactivación de la meiosis, puede ser posible que se pueda controlar el proceso de maduración mediante fármacos.

Sistema cannabinoide en fecundidad

Los fitocannabinoides son compuestos lipofílicos procedentes de la planta cannabis (Cannabis sativa L.). La investigación sobre cannabinoides predominó a partir de 1964, cuando se descubrió el componente psicoactivo más abundante de esta planta, en ?9-tetrahidrocannabinol (THC). El THC es el principal responsable de los efectos bioactivos y el cannabinoide más abundante, aunque también se han identificado otros compuestos en el cáñamo (Figura 3).

Poco después se supo que los cannabinoides se asociaban a los receptores específicos del organismo, CB1 y CB2. Gracias a estos descubrimientos pioneros, a continuación se describió el sistema cannabinoide interno animal (Figura 4): además de los receptores cannabinoides que lo componen, se identificaron sus ligantes internos (endocannabinoides), sus enzimas de síntesis (diazilglicerol lipasa (DAGL) y N-arakidonoilfosfatanolamina (NAPE-FAPLD) y GLIMASS de degradación).

El conocimiento sobre los cannabinoides ha aumentado considerablemente en los últimos años y las investigaciones realizadas han concluido que la neuromodulación es una de las funciones más importantes del sistema cannabinoide. La actividad y los mecanismos de acción del sistema endocannabinoide se han producido no sólo en el sistema nervioso central, sino también en los sistemas y/o tejidos periféricos (Figura 5).

Entre otras cosas, se afirma que el sistema cannabinoide está relacionado con la fertilidad: gametogénesis, maduración, fecundación, implantación del embrión, placencia, embarazo y parto. Además, se ha descrito que toda la maquinaria del sistema cannabinoide se encuentra en los órganos, tejidos y células del aparato reproductor.

Por lo tanto, si los cannabinoides tomaran parte en la reactivación de la meiosis, ¿sería posible reactivar exogénicamente la meiosis a través de cannabinoides y modular el proceso de maduración in vitro? Pues bien, en los experimentos realizados con vacas y ratones demostramos que utilizando cannabinoides sintéticos se confirma nuestra hipótesis de que los cannabinoides pueden modular el proceso de maduración de los ovocitos.

Posibles moduladores del proceso de maduración de ovocitos fitocannabinoides

Viendo que los cannabinoides son capaces de modular el proceso de maduración del obocito, se procedió a determinar el papel del fitocannabinoide THC en el proceso IVM. El THC ha despertado gran interés desde que su análogo sintético (dronavinola y nabilona) ha sido autorizado a ser utilizado en medicina. Además, a la hora de dirigir a la clínica es más fácil y fiable el uso de fitocannabinoides que de cannabinoides sintéticos. Para confirmar la influencia del THC en el proceso de maduración, llegamos a los obocitos in vitro tras la incorporación del THC al medio de maduración (Figura 6). Además de modular de forma exógena el proceso de maduración de los ovocitos mediante el THC, se observó que este fitocannabinoide puede mejorar su capacidad de desarrollo y dar resultados positivos al observar la tasa de embrión posterior IVF.

Todos estos trabajos han permitido comprender mejor el proceso de maduración in vitro del obocito y abrir nuevas vías para mejorar la eficacia de la técnica IVM. De hecho, el uso del fitocannabinoide THC como componente en medios IVM supondría mayores ventajas respecto a los cannabinoides sintéticos. Cabe destacar que la técnica IVM mejoraría la calidad de vida de las mujeres que tienen que acudir a la clínica reproductiva, ya que sería una opción mucho más beneficiosa, segura y económica y, para muchas personas, la única opción para quedarse embarazadas.

Bibliografía

CHA KY, KOO JJ, KO JJ, CHOI DH, HAN SY AND YOON TK. (1991): “Pregnancy after in vitro fertilization of human folleticular oocytes collected from nonstimulated cycles, their culture in vitro and their transfer in a donor oocyte program”. Fertility and Sterility, 55(1):109-13.

LU C, ZHANG Y, ZHENG X, SONG X, YANG R, YAN J, FENG H AND QIAO J. (2018): “Current perspectives on in vitro maturation and its effects on oocyte genetic and epigenetic profiles”. Science China Life Sciences, 61(6):633-643. doi: 10.1007/s11427-017-9280-4.

SR. HERTA AC, LOLICATO F AND SMITZ (2018): “In vitro follicle culture in the context of IVF”. Reproduction, 156(1):F59-F73. justo: 10.1530/REP-18-0173.

SUN QY, AND T NAGAI. (2003): “Molecular mechanisms underlying ? oocyte maturation and fertilization”. Journal of Reproduction and Development, 49: 347-359.

C. SCHINDLER (2011): “Protein kinases and protein phosphatases that regulate meiotic maturation in mouse oocytes”. Results Problems in Cell Differentiation, 53: 309-341.

ELSOHLY MA. (2002): “Chemical constituents of cannabis”. Haworth Press, Nueva York.

CRESSEY, D. (2015): “The cannabis experimental”. Nature, 524: 280-283.

J. GOULD (2015): “The Cannabis Crop”. Nature, 525 (7570):S2-3.

CECCONI S, RAPINO C, DI NISIO V, ROSSI G, MACCARRONE M. (2020): “The (endo)cannabinoid signaling in female reproduction: ¿What are the latest advances?”. Progress Lipid Research, ajuste 77:101019: 10.1016/j.plipres.2019.1019.

PERALTA L, AGIRREGOITIA E, MENDOZA R, EXPOSITO A, CASIS L, MATORRAS R, AND AGIRREGOITIA N. (2011): “Expression and localization of cannabinoid receptors in human immature oocytes and unfertilized metaphase-II oocytes”. Reproductive Biomedicine Online, 23:372–9.

AGIRREGOITIA E, IBARRA-LECUE I, TOTORIKAGUENA L, MENDOZA R, EXPÓSITO A, MATORRAS R, URIGÜEN L, AGIRREGOITIA N. (2015): “Dynamics of expression and localization of the cannabinoid system in granulosa cells during oocyte nuclear maturation”. Fertility and Sterility, 104:753-760.

AGIRREGOITIA E, TOTORIKAGUENA L, EXPOSITO A, MENDOZA R, MATORRAS R, AGIRREGOITIA N. (2016): “Dynamic of expression and localization of cannabinoid-degrading enzymes FAAH and MGLL in relation to CB1 during meiotic maturation of human oocytes”. Cell and Tissue Research, 365:393-401.

SUN X AND DEY SK. (2012): “Endocannabinoid signaling in female reproduction”. ACS Chemical Neuroscience, 3:349-55.

LOPEZ-CARDONA AP, PEREZ-CEREZALES S, FERNANDEZ-GONZALEZ R, LAGUNA-BARRAZA R, PERIC|E, AGIRREGOITIA, GUTIERRA-ADAN A AND AGIRREGOITIA E. (2017): “CB1 cannabinoid receptor drives oocyte maturation and embryo development via PI3K/Act and MAPK pathways”. FASEB Journal, 31:3372-3382.

LOPEZ-CARDONA AP, SANCHEZ-CALABUIG MJ, BELTRAN-BRENA P, AGIRREGOITIA N, RIZOS D, AGIRREGOITIA E AND GUTIERREZ-ADAN A. (2016): “Exocannabinoids effect on in vitro bovine oocyte maturation via activation of ACT and ERK1/2”. Reproduction, 152:603–612.

TOTORIKAGUENA L, OLABARRIETA E, LÓPEZ-CARDONA AP, AGIRREGOITIA N, AGIRREGOITIA E. (2019): “Tetrahydrocannabinol modulates in vitro maturation of oocytes and improves the blastocyst rates after in vitro fertilization”. Cellular Physiology and Biochemistry, 53(3):439–52.