Sir Tom Blundell: "Les protéines ont été ma vie"

Tom Blundell est un chercheur anglais très connu dans le domaine de la biotechnologie. Il a étudié certains des principaux défis de la biochimie, comme le pliage des protéines. En janvier, invité par le CIC-Biogune, il a visité le Pays basque et nous avons profité pour être avec lui.

Sir Tom Blundell: "Les protéines ont été ma vie"


Professeur de biotechnologie
Université de Cambridge
Sir Tom Blundell: "Les protéines ont été ma vie"
01/03/2006 Roa Zubia, Guillermo Elhuyar Zientzia Komunikazioa
(Photo: G. Roa)
Pendant des années, vous avez étudié comment les protéines sont doublées. Quelle est la meilleure stratégie pour affronter ce problème ?

Ma stratégie a émergé dans la première recherche que j'ai fait. Dans ce travail, nous avons analysé l'insuline dans les années 60. La séquence d'acides aminés de l'insuline était déjà bien analysée. J'ai découvert la structure tridimensionnelle de cette protéine, avec Dorothy Hodgkin et son équipe. Il était donc l'un des premiers à comparer les séquences des acides aminés avec l'architecture de la protéine. Je suis arrivé à la question Quelles séquences peuvent former une architecture concrète ?

Ainsi, dans le défi de prédire comment les protéines se plient, j'ai été intéressé par l'approche inverse, c'est à dire, je voulais voir si des séquences peuvent être identifiées qui ont une certaine façon de plier la chaîne des protéines rechercher les gènes correspondants.

Je pense que prédire des structures tridimensionnelles à partir de la séquence d'acides aminés est un problème sans solution. Non seulement il faut prédire la forme de cette structure, mais aussi les étapes intermédiaires. Au contraire, le chemin inverse a été la stratégie la plus réussie, qui a servi à obtenir beaucoup d'informations.

Obtiendront-ils jamais de prévoir la structure tridimensionnelle des protéines à partir de la séquence des acides aminés ?

L'étude des interactions entre les protéines est un problème beaucoup plus intéressant, car il ya peu de protéines provenant des gènes, mais de nombreuses combinaisons de protéines. Beaucoup de protéines n'ont pas d'activité distincte, mais elles sont associées à d'autres protéines.

Comment cela se produit?

Il y a de nombreux exemples et il y a plusieurs façons de le faire. Dans certains cas, les deux protéines sont activées avec la simple association. En d'autres occasions, à la suite de la liaison, la conformation est modifiée, c'est-à-dire que la forme pour activer les protéines est modifiée.

Il n'est pas facile d'expliquer comment cela se produit. Les récepteurs sont situés à l'extérieur de la cellule. Quand ils sont attachés ils forment le dimère ou trimero de protéine.

Les ribosomes (blancs) synthétisent les protéines (filetages rouges). La structure tridimensionnelle est acquise à mesure que les protéines sont formées. Cette structure est appelée architecture de protéine. En fait, l'un des principaux défis actuels est de prédire l'architecture des protéines, à savoir la façon dont toute protéine prendra.
(Photo: G. Roa)
Vous avez passé toute une vie à rechercher des protéines. Ils sont probablement les principales molécules de cellules, mais ces dernières années la génétique a acquis plus de prestige que la recherche en protéines.

Il a surpris de découvrir quels quelques gènes existent dans le génome humain. La physiologie humaine est très complexe, mais il y a peu de gènes. D'une part, la complexité est due à la flexibilité de ces gènes, c'est-à-dire à la possibilité que de chacun d'eux se produisent diverses protéines; d'autre part, aux systèmes composés d'un grand nombre de protéines - le même groupe de protéines fonctionne avec plusieurs composants à différents moments et dans différents endroits cellulaires.

Comment évaluez-vous la recherche en protéomique ? Est-ce une recherche très développée ou sommes-nous encore au seuil du cadre?

Je pense que nous sommes dans les premières étapes. Pour avancer dans la protéomique, il est nécessaire d'avoir un modèle de fonctionnement cellulaire, c'est-à-dire d'étudier la biologie des systèmes. Pour comprendre le fonctionnement des protéines à tous les niveaux, il est nécessaire de développer un modèle approprié, un défi majeur. Actuellement, les informations ne sont pas complètes.

Si vous bloquez n'importe quelle voie de métabolisme, la cellule avancera par une autre voie. La connaissance entre les protéines est très variée et interconnectée. C'est donc un système très complexe, comme un réseau de câbles électriques, mais très complexe, avec de nombreux interrupteurs à plusieurs points. Bien qu'il ait éteint un interrupteur dans un endroit, il n'est pas sûr que vous avez désactivé un point réseau.

Selon cela, l'étude d'une seule protéine ou gène est peu intéressante.

Il existe la possibilité d'une approche réductrice, car il est également nécessaire de définir tous les composants. Mais ensuite, il faut unir tous ces composants et ensuite analyser ce qui se passe dans une certaine cellule, à un moment donné.

Que cherchez-vous maintenant?

Nous essayons de développer de nouveaux médicaments à partir de la biologie structurelle moderne. Nous nous demandons comment nous pouvons utiliser les informations sur la structure des protéines, non seulement pour concevoir de nouvelles protéines, mais aussi pour trouver de nouveaux médicaments.

À Cambridge, nous avons créé des entreprises pour appliquer des méthodes développées depuis des années dans la conception de médicaments contre le cancer. C'est le plus intéressant aujourd'hui dans mes recherches.

(Photo: G. Roa)
Comment se réalise ce design?

Nous recherchons souvent des protéines que nous connaissons à l'avance et qui peuvent présenter des défauts, des enzymes et des récepteurs en général. Les erreurs sont dues à la surexpression ou à des mutations, qui dans certains cas produisent le cancer. Ils sont souvent un bon point de départ. Si nous comprenons l'activité de ces protéines dans la cellule (par exemple, si nous comprenons les interactions avec d'autres protéines), nous pouvons concevoir de nouvelles molécules pour avoir un lien chimique avec elles. De plus, nous collaborons avec des physiciens, des chimistes et des biologistes.

Dans mon entreprise, dans l'ASTEX, nous sélectionnons des protéines importantes du cycle cellulaire et concevons des molécules anti-cellulaires. Nous réalisons déjà des séances cliniques avec des molécules, nous avons mis en projet 100 millions de dollars et nous obtiendrons encore un milliard de collaborations avec d'autres entreprises. Il existe donc une relation intéressante entre la science de base et son application en biotechnologie.

Vos recherches partent toujours de protéines?

Bien sûr, j'ai toujours étudié les protéines. Le problème est que nous pouvons combiner toutes les analyses de l'architecture des protéines avec le logiciel bioinformatique pour élaborer des modèles théoriques. Ces ressources sont indispensables pour la conception de nouveaux médicaments.

Comment fonctionne le logiciel bioinformatique?

Ils utilisent des bases de données de nombreuses protéines, d'environ quatre mille protéines. À partir de là, nous pouvons effectuer des recherches générales à travers l'ordinateur. En comparant les foyers actifs des protéines, nous en sélectionnons quelques-uns et les utilisons comme modèles. La vérité est que ce n'est pas une très bonne méthode, il n'a pas une grande base théorique, mais il nous aide à choisir certains composés qui peuvent être associés à ces protéines. Ensuite, nous les testons en laboratoire, en utilisant la cristallographie et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire pour savoir si elles se lient ou non. Et dans les cas où la connexion est générée, nous pouvons améliorer cette relation par des méthodes chimiques. C'est la meilleure voie pour obtenir des médicaments contre le cancer. Actuellement, la plupart des entreprises travaillent sur cette stratégie.

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Profession tridimensionnelle
Comprendre le fonctionnement des protéines nécessite de penser à trois dimensions. Il ne suffit pas de savoir quels acides aminés forment la protéine et dans quel ordre ils sont organisés. On peut analyser si cette protéine est chargée électriquement, est totalement hydrophile ou a des parties hydrophobes et dans quelle zone de la cellule fonctionne. Mais pour comprendre comment cela fonctionne, il faut connaître la forme tridimensionnelle de la protéine, son "architecture".
Pour ce faire, de nombreuses techniques sont actuellement utilisées; l'étude d'une certaine protéine par rayons X permet de connaître sa forme. Mais un défi actuel est de prédire l'architecture des protéines, c'est-à-dire de prédire la forme de la protéine sans utiliser de rayons X. Toute protéine. En partant seulement de la séquence d'acides aminés. Ainsi, en plus de travailler avec des protéines existantes, de nouvelles protéines pourraient être conçues.
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