Sir Tom Blundell: "Les protéines ont été ma vie"
Ma stratégie a émergé dans la première recherche que j'ai fait. Dans ce travail, nous avons analysé l'insuline dans les années 60. La séquence d'acides aminés de l'insuline était déjà bien analysée. J'ai découvert la structure tridimensionnelle de cette protéine, avec Dorothy Hodgkin et son équipe. Il était donc l'un des premiers à comparer les séquences des acides aminés avec l'architecture de la protéine. Je suis arrivé à la question Quelles séquences peuvent former une architecture concrète ?
Ainsi, dans le défi de prédire comment les protéines se plient, j'ai été intéressé par l'approche inverse, c'est à dire, je voulais voir si des séquences peuvent être identifiées qui ont une certaine façon de plier la chaîne des protéines rechercher les gènes correspondants.
Je pense que prédire des structures tridimensionnelles à partir de la séquence d'acides aminés est un problème sans solution. Non seulement il faut prédire la forme de cette structure, mais aussi les étapes intermédiaires. Au contraire, le chemin inverse a été la stratégie la plus réussie, qui a servi à obtenir beaucoup d'informations.
L'étude des interactions entre les protéines est un problème beaucoup plus intéressant, car il ya peu de protéines provenant des gènes, mais de nombreuses combinaisons de protéines. Beaucoup de protéines n'ont pas d'activité distincte, mais elles sont associées à d'autres protéines.
Il y a de nombreux exemples et il y a plusieurs façons de le faire. Dans certains cas, les deux protéines sont activées avec la simple association. En d'autres occasions, à la suite de la liaison, la conformation est modifiée, c'est-à-dire que la forme pour activer les protéines est modifiée.
Il n'est pas facile d'expliquer comment cela se produit. Les récepteurs sont situés à l'extérieur de la cellule. Quand ils sont attachés ils forment le dimère ou trimero de protéine.
Il a surpris de découvrir quels quelques gènes existent dans le génome humain. La physiologie humaine est très complexe, mais il y a peu de gènes. D'une part, la complexité est due à la flexibilité de ces gènes, c'est-à-dire à la possibilité que de chacun d'eux se produisent diverses protéines; d'autre part, aux systèmes composés d'un grand nombre de protéines - le même groupe de protéines fonctionne avec plusieurs composants à différents moments et dans différents endroits cellulaires.
Je pense que nous sommes dans les premières étapes. Pour avancer dans la protéomique, il est nécessaire d'avoir un modèle de fonctionnement cellulaire, c'est-à-dire d'étudier la biologie des systèmes. Pour comprendre le fonctionnement des protéines à tous les niveaux, il est nécessaire de développer un modèle approprié, un défi majeur. Actuellement, les informations ne sont pas complètes.
Si vous bloquez n'importe quelle voie de métabolisme, la cellule avancera par une autre voie. La connaissance entre les protéines est très variée et interconnectée. C'est donc un système très complexe, comme un réseau de câbles électriques, mais très complexe, avec de nombreux interrupteurs à plusieurs points. Bien qu'il ait éteint un interrupteur dans un endroit, il n'est pas sûr que vous avez désactivé un point réseau.
Il existe la possibilité d'une approche réductrice, car il est également nécessaire de définir tous les composants. Mais ensuite, il faut unir tous ces composants et ensuite analyser ce qui se passe dans une certaine cellule, à un moment donné.
Nous essayons de développer de nouveaux médicaments à partir de la biologie structurelle moderne. Nous nous demandons comment nous pouvons utiliser les informations sur la structure des protéines, non seulement pour concevoir de nouvelles protéines, mais aussi pour trouver de nouveaux médicaments.
À Cambridge, nous avons créé des entreprises pour appliquer des méthodes développées depuis des années dans la conception de médicaments contre le cancer. C'est le plus intéressant aujourd'hui dans mes recherches.
Nous recherchons souvent des protéines que nous connaissons à l'avance et qui peuvent présenter des défauts, des enzymes et des récepteurs en général. Les erreurs sont dues à la surexpression ou à des mutations, qui dans certains cas produisent le cancer. Ils sont souvent un bon point de départ. Si nous comprenons l'activité de ces protéines dans la cellule (par exemple, si nous comprenons les interactions avec d'autres protéines), nous pouvons concevoir de nouvelles molécules pour avoir un lien chimique avec elles. De plus, nous collaborons avec des physiciens, des chimistes et des biologistes.
Dans mon entreprise, dans l'ASTEX, nous sélectionnons des protéines importantes du cycle cellulaire et concevons des molécules anti-cellulaires. Nous réalisons déjà des séances cliniques avec des molécules, nous avons mis en projet 100 millions de dollars et nous obtiendrons encore un milliard de collaborations avec d'autres entreprises. Il existe donc une relation intéressante entre la science de base et son application en biotechnologie.
Bien sûr, j'ai toujours étudié les protéines. Le problème est que nous pouvons combiner toutes les analyses de l'architecture des protéines avec le logiciel bioinformatique pour élaborer des modèles théoriques. Ces ressources sont indispensables pour la conception de nouveaux médicaments.
Ils utilisent des bases de données de nombreuses protéines, d'environ quatre mille protéines. À partir de là, nous pouvons effectuer des recherches générales à travers l'ordinateur. En comparant les foyers actifs des protéines, nous en sélectionnons quelques-uns et les utilisons comme modèles. La vérité est que ce n'est pas une très bonne méthode, il n'a pas une grande base théorique, mais il nous aide à choisir certains composés qui peuvent être associés à ces protéines. Ensuite, nous les testons en laboratoire, en utilisant la cristallographie et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire pour savoir si elles se lient ou non. Et dans les cas où la connexion est générée, nous pouvons améliorer cette relation par des méthodes chimiques. C'est la meilleure voie pour obtenir des médicaments contre le cancer. Actuellement, la plupart des entreprises travaillent sur cette stratégie.
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