Sir Tom Blundell: "Las proteínas han sido mi vida"
Mi estrategia surgió en la primera investigación que hice. En ese trabajo analizamos la insulina en los años 60. La secuencia de aminoácidos de la insulina ya estaba bien analizada. Yo descubrí la estructura tridimensional de esta proteína, con Dorothy Hodgkin y su equipo. Así que era uno de los primeros en comparar las secuencias de los aminoácidos con la arquitectura de la proteína. Llegué a la pregunta ¿Qué secuencias pueden formar una arquitectura concreta?
Así, en el reto de predecir cómo se doblan las proteínas me interesó el planteamiento inverso, es decir, quería ver si se pueden identificar secuencias que tengan una determinada forma de doblar la cadena de proteínas y luego buscar los genes correspondientes.
Creo que predecir estructuras tridimensionales a partir de la secuencia de aminoácidos es un problema sin solución. No sólo hay que predecir la forma de esta estructura sino también los pasos intermedios. Por el contrario, el camino inverso ha sido la estrategia de mayor éxito, que ha servido para obtener mucha información.
El estudio de las interacciones entre proteínas es un problema mucho más interesante, ya que existen pocas proteínas procedentes de los genes, pero muchas combinaciones de proteínas. Muchas proteínas no tienen actividad por separado, pero sí asociadas a otras proteínas.
Hay muchos ejemplos de ello y hay varias vías para hacerlo. En algunos casos, ambas proteínas se activan entre sí con la simple asociación. En otras ocasiones, como consecuencia de la unión, se modifica la conformación, es decir, se modifican la forma para activar las proteínas.
No es fácil explicar cómo sucede. Los receptores se encuentran en el exterior de la célula. Cuando se unen se forma el dímero o trimero de la proteína.
Sorprendió descubrir qué pocos genes existen en el genoma humano. La fisiología humana es muy compleja, pero hay pocos genes. Por un lado, la complejidad se debe a la flexibilidad de estos genes, es decir, a la posibilidad de que de cada uno de ellos se generen diversas proteínas; por otro, a los sistemas compuestos por un gran número de proteínas --el mismo grupo de proteínas funciona con varios componentes en diferentes momentos y en diferentes localizaciones celulares.
Creo que estamos en los primeros pasos. Para avanzar en la proteómica es necesario tener un modelo de funcionamiento celular, es decir, investigar la biología de los sistemas. Para comprender el funcionamiento de las proteínas a todos los niveles es necesario desarrollar un modelo adecuado, un reto importante. Actualmente la información no está completa.
Si bloqueas cualquier vía del metabolismo, la célula avanzará por otra vía. El conocimiento entre proteínas es muy variado y está interconectado. Por tanto, es un sistema muy complejo, como una red de cables eléctricos, pero muy complejo, con muchos interruptores en muchos puntos. Aunque haya apagado un interruptor en un lugar, no es seguro que has desactivado un punto de la red.
Existe la posibilidad de una aproximación reduccionista, ya que también es necesario definir todos los componentes. Pero luego hay que unir todos estos componentes y luego analizar qué está pasando en una determinada célula, en un momento dado.
Estamos tratando de desarrollar nuevos fármacos a partir de la biología estructural moderna. Nos preguntamos cómo podemos utilizar la información sobre la estructura de las proteínas, no sólo para diseñar nuevas proteínas, sino también para encontrar nuevos fármacos.
En Cambridge hemos creado empresas para aplicar métodos desarrollados durante años en el diseño de fármacos contra el cáncer. Eso es lo más interesante hoy en día en mis investigaciones.
Muchas veces buscamos proteínas que conocemos de antemano y que pueden presentar defectos, enzimas y receptores en general. Los errores son debidos a la sobreexpresión o a mutaciones, que en algunos casos producen cáncer. A menudo son un buen punto de partida. Si entendemos la actividad de estas proteínas en la célula (por ejemplo, si comprendemos las interacciones con otras proteínas), podemos diseñar nuevas moléculas para tener un enlace químico con ellas. Para ello, además, colaboramos con físicos, químicos y biólogos.
En mi empresa, en el ASTEX, seleccionamos proteínas importantes del ciclo celular y diseñamos moléculas anti-celular. Ya estamos realizando sesiones clínicas con moléculas, hemos puesto en proyecto 100 millones de dólares y conseguiremos otros 1.000 millones de colaboraciones con otras empresas. Por tanto, existe una interesante relación entre ciencia básica y su aplicación en biotecnología.
Por supuesto, siempre he estudiado proteínas. El problema es que podemos combinar todos los análisis de la arquitectura de las proteínas con el software bioinformático para elaborar modelos teóricos. Estos recursos son imprescindibles para el diseño de nuevos medicamentos.
Utilizan bases de datos con datos de muchas proteínas, de aproximadamente cuatro mil proteínas. A partir de ahí podemos realizar búsquedas generales a través del ordenador. Comparando los focos activos de las proteínas, seleccionamos algunos y los utilizamos como modelos. La verdad es que no es un método muy bueno, no tiene una gran base teórica, pero nos ayuda a elegir algunos compuestos que se pueden asociar a estas proteínas. Luego los probamos en laboratorio, utilizando la cristalografía y la resonancia magnética nuclear para saber si se unen o no. Y en los casos en los que se genera la conexión, podemos mejorar esta relación mediante métodos químicos. Es la mejor vía para obtener medicamentos contra el cáncer. Actualmente la mayoría de las empresas están trabajando en esta estrategia.
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