Sir Tom Blundell: "Les proteïnes han estat la meva vida"
Sir Tom Blundell: "Les proteïnes han estat la meva vida"
La meva estratègia va sorgir en la primera recerca que vaig fer. En aquest treball analitzem la insulina en els anys 60. La seqüència d'aminoàcids de la insulina ja estava ben analitzada. Jo vaig descobrir l'estructura tridimensional d'aquesta proteïna, amb Dorothy Hodgkin i el seu equip. Així que era un dels primers a comparar les seqüències dels aminoàcids amb l'arquitectura de la proteïna. Vaig arribar a la pregunta Quines seqüències poden formar una arquitectura concreta?
Així, en el repte de predir com es dobleguen les proteïnes em va interessar el plantejament invers, és a dir, volia veure si es poden identificar seqüències que tinguin una determinada manera de doblegar la cadena de proteïnes i després buscar els gens corresponents.
Crec que predir estructures tridimensionals a partir de la seqüència d'aminoàcids és un problema sense solució. No sols cal predir la forma d'aquesta estructura sinó també els passos intermedis. Per contra, el camí invers ha estat l'estratègia de major èxit, que ha servit per a obtenir molta informació.
L'estudi de les interaccions entre proteïnes és un problema molt més interessant, ja que existeixen poques proteïnes procedents dels gens, però moltes combinacions de proteïnes. Moltes proteïnes no tenen activitat per separat, però sí que associades a altres proteïnes.
Hi ha molts exemples d'això i hi ha diverses vies per a fer-ho. En alguns casos, totes dues proteïnes s'activen entre si amb la simple associació. En altres ocasions, com a conseqüència de la unió, es modifica la conformació, és a dir, es modifiquen la forma per a activar les proteïnes.
No és fàcil explicar com succeeix. Els receptors es troben en l'exterior de la cèl·lula. Quan s'uneixen es forma el dímer o trimero de la proteïna.
Va sorprendre descobrir que pocs gens existeixen en el genoma humà. La fisiologia humana és molt complexa, però hi ha pocs gens. D'una banda, la complexitat es deu a la flexibilitat d'aquests gens, és a dir, a la possibilitat que de cadascun d'ells es generin diverses proteïnes; per un altre, als sistemes composts per un gran nombre de proteïnes --el mateix grup de proteïnes funciona amb diversos components en diferents moments i en diferents localitzacions cel·lulars.
Crec que estem en els primers passos. Per a avançar en la proteòmica és necessari tenir un model de funcionament cel·lular, és a dir, investigar la biologia dels sistemes. Per a comprendre el funcionament de les proteïnes a tots els nivells és necessari desenvolupar un model adequat, un repte important. Actualment la informació no està completa.
Si bloqueges qualsevol via del metabolisme, la cèl·lula avançarà per una altra via. El coneixement entre proteïnes és molt variat i està interconnectat. Per tant, és un sistema molt complex, com una xarxa de cables elèctrics, però molt complex, amb molts interruptors en molts punts. Encara que hagi apagat un interruptor en un lloc, no és segur que has desactivat un punt de la xarxa.
Existeix la possibilitat d'una aproximació reduccionista, ja que també és necessari definir tots els components. Però després cal unir tots aquests components i després analitzar què està passant en una determinada cèl·lula, en un moment donat.
Estem tractant de desenvolupar nous fàrmacs a partir de la biologia estructural moderna. Ens preguntem com podem utilitzar la informació sobre l'estructura de les proteïnes, no sols per a dissenyar noves proteïnes, sinó també per a trobar nous fàrmacs.
A Cambridge hem creat empreses per a aplicar mètodes desenvolupats durant anys en el disseny de fàrmacs contra el càncer. Això és el més interessant avui dia en les meves recerques.
Moltes vegades busquem proteïnes que coneixem per endavant i que poden presentar defectes, enzims i receptors en general. Els errors són deguts a la sobreexpresión o a mutacions, que en alguns casos produeixen càncer. Sovint són un bon punt de partida. Si entenem l'activitat d'aquestes proteïnes en la cèl·lula (per exemple, si comprenem les interaccions amb altres proteïnes), podem dissenyar noves molècules per a tenir un enllaç químic amb elles. Per a això, a més, col·laborem amb físics, químics i biòlegs.
En la meva empresa, en l'ASTEX, seleccionem proteïnes importants del cicle cel·lular i dissenyem molècules anti-cel·lular. Ja estem realitzant sessions clíniques amb molècules, hem posat en projecte 100 milions de dòlars i aconseguirem altres 1.000 milions de col·laboracions amb altres empreses. Per tant, existeix una interessant relació entre ciència bàsica i la seva aplicació en biotecnologia.
Per descomptat, sempre he estudiat proteïnes. El problema és que podem combinar totes les anàlisis de l'arquitectura de les proteïnes amb el programari bioinformático per a elaborar models teòrics. Aquests recursos són imprescindibles per al disseny de nous medicaments.
Utilitzen bases de dades amb dades de moltes proteïnes, d'aproximadament quatre mil proteïnes. A partir d'aquí podem realitzar cerques generals a través de l'ordinador. Comparant els focus actius de les proteïnes, seleccionem alguns i els utilitzem com a models. La veritat és que no és un mètode molt bo, no té una gran base teòrica, però ens ajuda a triar alguns compostos que es poden associar a aquestes proteïnes. Després els provem en laboratori, utilitzant la cristal·lografia i la ressonància magnètica nuclear per a saber si s'uneixen o no. I en els casos en els quals es genera la connexió, podem millorar aquesta relació mitjançant mètodes químics. És la millor via per a obtenir medicaments contra el càncer. Actualment la majoria de les empreses estan treballant en aquesta estratègia.
Buletina
Bidali zure helbide elektronikoa eta jaso asteroko buletina zure sarrera-ontzian