Embaràs en mans d'homes

2009/12/01 Orive Arroyo, Gorka - Farmazian doktorea. Biofarmazia, Farmakozinetika eta Farmazia-teknologiako irakasle kolaboratzaileaFarmazia Fakultatea UPV-EHU, Vitoria-Gasteiz | Zarate Sesma, Jon - Farmazian doktorea. Biofarmazia, Farmakozinetika eta Farmazia-teknologiako irakasle kolaboratzaileaFarmazia Fakultatea UPV-EHU, Vitoria-Gasteiz Iturria: Elhuyar aldizkaria

• Biokimika
• Farmakologia

La funció dels científics és fer preguntes a la naturalesa i interpretar i posar en pràctica les seves respostes. Seguint amb el postulat, prenent com a base els canvis hormonals que sofreix la dona durant l'embaràs, es va descobrir que les hormones externalitzades inhibien l'ovulació i es van llançar en 1960 els primers anticonceptius hormonals per a les dones. Després de conèixer l'èxit de la teràpia hormonal en les dones, era d'esperar que es provés al més aviat possible en els homes. No obstant això, sobretot per motius socioculturals, s'han trigat tres dècades a iniciar recerques amb major serietat sobre mètodes anticonceptius masculins.

En la cerca d'anticonceptius masculins, davant la capacitat de reduir la producció d'espermatozoides (espermatogenesis), es van fer els primers passos amb testosterona. Els estudis realitzats amb testosterona tenen una evolució pròxima als 40 anys. En primer lloc, en els anys 70 es va intentar determinar el tipus i dosi de testosterona més adequades per a inhibir l'espermatogenesis. 20 anys després, a l'empara de l'Organització Mundial de la Salut (OMS), es van realitzar els dos primers estudis multinacionals per a mesurar la capacitat anticonceptiva de la testosterona. No obstant això, per diverses raons, els resultats mai han estat molt satisfactoris. D'una banda, la testosterona, que per via oral produeix una degradació hepàtica per injecció. D'altra banda, perquè produeix efectes secundaris importants, com la testosterona produeix la pèrdua de libido i massa muscular. A més, des de l'inici del tractament fins a l'efectiva inhibició de l'espermatogènesi és un temps llarg (8-10 setmanes).

A tall d'exemple, cal esmentar les recerques afavorides per l'OMS en la dècada dels 90, que van ser una fita per als següents. En aquestes recerques, un total de 670 individus sans administrats per via intramuscular l'enantato de testosterona (ET) una vegada a la setmana, es va demostrar que era possible mantenir l'espermatogenesis per sota dels 3 milions d'espermatozoides per mil·lilitre sense produir efectes adversos. No obstant això, com s'ha comentat anteriorment, la injecció setmanal reduïa la retenció al tractament. A més, malgrat el bon tractament, el nombre d'embarassos va ser significatiu. Com a conseqüència, es va suspendre el procés de comercialització del medicament com a mètode anticonceptiu.

Després del fracàs de tants projectes il·lusionats i monetaris, les recerques es van parar. En 2004, no obstant això, en la prestigiosa revista Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, es van publicar els resultats de l'assaig realitzat per l'equip de recerca del Dr. Gu amb 308 homes sans xinesos mitjançant la donació de testosterona undecanoato (LA TEVA). Les injeccions mensuals de LA TEVA de 500 mil·ligrams van demostrar alts percentatges d'eficiència. A més, a diferència de les recerques secundades per l'OMS, entre els qui van mantenir l'espermatogènesi per sota dels 3 milions d'espermatozoides per mil·lilitre no va haver-hi cap cas d'embaràs. La tolerància al tractament també va ser molt bona, al marge de les ferides provocades per la injecció i de certs efectes adversos reversibles de baix risc (hiperlipidemia, acne, augment de pes, hiperhemoglobinemia). No obstant això, els bons resultats obtinguts a la Xina no es van aconseguir amb els caucàsics; segons els experts, a l'ésser els asiàtics més sensibles a la testosterona, caldria utilitzar diferents dosis en funció de l'origen de l'individu. Així, després de diversos estudis amb la LA TEVA per a mesurar l'efecte de la diferència ètnica sobre la capacitat anticonceptiva de la testosterona, es va observar que l'azoospermia era superior al 90% entre els voluntaris asiàtics i al 60% en els caucàsics. A més, no podem oblidar que la LA TEVA no és efectiva per boca. Per tant, en la cerca de mètodes anticonceptius més universals, es van obrir les portes a noves estratègies i, a més d'andrògens, es van començar a provar altres hormones.

Nous tractaments hormonals

Tenint en compte l'anterior, era evident que l'estratègia hormonal havia d'anar per un altre camí. Per exemple, per a evitar els inconvenients de la injecció, es van assajar també amb implants de testosterona sota la pell o amb xapates i gels de testosterona sobre la pell. No obstant això, en les teràpies basades en un solo androgen, s'han de donar altes dosis i s'han adonat de les dificultats que tenien per a controlar la pèrdua de libido i massa muscular. Per això es va recórrer a la cerca de combinacions hormonals.

Entre les hormones candidates per a combinar amb testosterona es troben les progestinas i els antagonistes del GnRH. Aquests inhibeixen l'espermatogenesis evitant la secreció d'hipofisarias FSH i LH. Els antagonistes del GnRH són fàrmacs de gran potència capaces d'inhibir l'espermatogenesis a dosis inferiors a les progestinas. No obstant això, són molt cars i, atès que el cos metaboliza ràpidament, han d'injectar-se amb molta freqüència. Així, l'aposta dels investigadors es va basar en les combinacions entre progestinas i testosterona.

Potser els sistemes depot basats en la combinació de testosterona i progestinas són la millor opció en tots ells. Turner i els seus col·laboradors van experimentar en 2003 en 55 homes sans el sistema depot de l'acetat de medroxiprogesterona (hormona de la família de les progestinas) i la testosterona. Amb aquest mètode, situant sota la pell el dipòsit que controla l'alliberament de la testosterona cada 4 o 6 mesos, es van superar els impediments que fins llavors s'havien produït en l'administració de la testosterona. La medroxiprogesterona s'administrava mensualment mitjançant injecció. No obstant això, per a garantir la total eficàcia i seguretat dels sistemes depot, les recerques realitzades no són suficients.

Actualment s'avança en la cerca de nous fàrmacs per a combinar tant amb testosterona com amb progestinas. Entre ells, els moduladors selectius (AHMS) per al receptor d'andrògens han estat els que han obtingut majors resultats. Igual que la testosterona, els AMHS són andrògens, però el seu principal avantatge respecte a la testosterona és la selectivitat. És a dir, la testosterona actua sobre moltes cèl·lules del cos i els seus efectes són molt generals, per exemple, pot provocar la destrucció de cèl·lules musculars. Els AHMS, per contra, només actuen sobre cèl·lules amb receptor d'andrògens i no es produeixen pèrdues de libido ni de massa muscular. Els AHMS són actius per via oral i en els conills s'ha demostrat que inhibeixen eficaçment l'espermatogenesis sense l'ajuda d'altres fàrmacs. No obstant això, encara es troben en fase preclínica i no sabem si en humans s'obtindran resultats com en els conills.

Des dels anys 60 fins al XXI. Una vegada analitzada l'evolució fins a principis del segle XX, els experts han demostrat que serà difícil aconseguir un tractament oral adequat amb teràpia hormonal. Per això, des de 2004 s'estan investigant teràpies de major especificitat basades en tractament no hormonal.

Tractaments no hormonals

En comparació amb els tractaments hormonals, els no hormonals, a més de ser capaços d'influir en l'espermatogenesis, també són capaces d'inhibir la funció dels espermatozoides. En el tractament no hormonal s'utilitzen fàrmacs destinats a una molècula específica dels testicles o de l'estructura de l'espermatozoide. Els investigadors creuen que això evitarà la pèrdua de libido i massa muscular que apareixen amb teràpia hormonal. No obstant això, existeixen certes barreres per al desenvolupament d'un fàrmac no hormonal adequat. Entre altres coses, el fàrmac ha de poder travessar la barrera de la sang als testicles.

Es coneixen molts fàrmacs no hormonals que, malgrat mostrar resultats preclínicamente molt interessants, no han evolucionat per barreres. Per exemple, en els micos, la indenopiridina administrada per boca durant 7 dies interromp la producció d'espermatozoides per a la Setmana 2 sense afectar la concentració de testosterona en sang. A més, la inhibició de l'espermatogenesis és capaç de mantenir-la durant 6 setmanes, recuperant-se completament per a la setmana 16. Està demostrat que la lonidamina (fàrmacs quimioteràpics), l'adjuina i el gamendazol, anàleg a la lonidamina, igual que la indenopiridina, inhibeixen l'espermatogènesi, dificultant la funció de les cèl·lules germinals sertoli del testicle. No obstant això, aquests tres fàrmacs, en tenir una toxicitat molt major que la indenopiridina, no han avançat.

En l'actualitat, les molècules específiques que controlen la funció dels espermatozoides són les que més recerques estan realitzant. En particular, s'estan buscant noves estratègies per a reduir la mobilitat dels espermatozoides, investigant per a això proteïnes de diferents parts de l'espematozoide. Per exemple, han demostrat que es redueix la mobilitat influint en els canals catiònics CatSpers de la cua dels espermatozoides dels ratolins. Així mateix, s'estan estudiant algunes proteïnes de membrana cel·lular, entre les quals les més estudiades són l'enzim adenilil ciclasa i el substituent Na + /K +. No obstant això, els resultats dels assajos en animals continuen sent limitats, i seran necessaris uns anys per a mesurar el paper concret d'aquestes proteïnes en els espermatozoides humans i conèixer l'eficàcia i toxicitat d'aquests nous fàrmacs.

En definitiva, a pesar que les recerques d'estratègies no hormonals es troben molt més retardades, cal destacar que han de tenir-se molt en compte per a evitar els inconvenients dels tractaments hormonals. No obstant això, perquè la voluntat es faci realitat, l'interès de les empreses farmacèutiques serà fonamental.