Minbizien tratamenduan aurrerakuntza handia egin da azken urteotan. Baina zientzian galdera bati erantzuna ematen zaion bakoitzean, beste hamar galdera berri sortzen dira, eta dakiguna berrikustera eramaten gaitu berriz ere. Are gehiago, Jaione Auzmendik dioen bezala, minbizia gizartearekin batera aldatzen baldin badoa. Zer da minbizia? Nola sendatu? Erantzuna immunitate-sistemari lotua egon daiteke.
Hainbeste ikerketa eta gero, oraindik ez da lortu minbiziaren erabateko konponbidea. Kimioterapiak eta erradioterapiak dituzten mugen aurrean, immunoterapia ari da indartzen. Alegia, kanpoko tratamendu baten ordez, pazientearen immunitate-sistema bera erabiltzea minbizia tratatzeko. Minbiziaren tratamendu modernoa da.
Guztiz ados. Kontatuko dizut nola sortu zen immunoterapia: 1890eko udaran, New Yorkeko ospitale batera neska bat joan zen, eskuko min handia zuena. Treneko bi eserleku artean zapaldu zuelako izango zela uste zuen, eta mediku gazte bat aritu zitzaion begiratzen. Eskuan sarkoma bat zeukala ikusi zuen, hezurreko minbizi bat, eta besoaren zati bat anputatu zioten, bizirik iraungo zuen esperantzaz. Zoritxarrez, hil egin zen.
Medikuak, ordea, kasuarekin hunkituta, azken 15 urteetako sarkoma-kasuen historial klinikoak begiratu zituen, eta 31 urteko gizon baten kasua topatu zuen, sarkoma nahiko agresiboa izan zuena. Gauza bitxia gertatu zen kasu hartan: minbizia zuen bitartean, gizona estreptokoko izeneko bakterio batekin infektatu zen, eta harrigarria bada ere, infekzioarekin minbiziak atzera egin zuen, nabarmen. Desagertzen hasi zen.
Mediku gazteak pentsatu zuen, agian, immunitate-sistema estreptokoko bakterio patogenoari aurre egiteko aktibatu zenean, aktibatze horrek ere minbiziari aurre egiten ere lagundu ziola. Ideia berria zen, zoro samarra, eta eztabaida handia piztu zuen garai hartan. Izan ere, immunitate-sistema gorputzarentzat kanpokoa den horri aurre egiteko baliatzen du organismoak, baina minbizi-zelulak gureak dira.
Ondoren, ikerketa pila bat egin dira horren inguruan, eta hasierako ideia zoro horrek zentzua hartu zuen. 2018an, Nobel saria eman zieten Tasuku Honjori eta James Allisoni, immunitate-sistemaren kontrol puntu edo frenuak ezabatzeko estrategia ezberdinak minbiziaren aurkako tratamendu modura erabil daitezkeela ikertzeagatik. Baina askoz lehenago jada fikzioan baliatu zuten ideia, House doktorearen telesailean, adibidez. Ideia hori askotan ateratzen zen fikzioan: infekta dezagun pazientea bakterio batekin, beste gaixotasunak hobera egin dezan.
Azken finean, izango litzateke, minbizia kanpotik erasotu beharrean, gorputzari eragin, berea duen erasorako sistema hori aktibatu dezan. Hala ere, ez da erraza, noski. Immunitate-sistemak berez aurre egin ahal izango balio minbiziari, ez litzateke inor hilko minbiziaz.
Orduan, nola aktibatzen duzue immunitate-sistema minbiziaren aurka egin dezan?
Noiz aktibatzen den immunitate-sistema? Infekzio bat dagoenean, bakterioen aurka erreakzionatzen du. Edo imajinatu zauri bat egiten dugula. Tatuaje bat egiten dugunean ere aktibatzen da: tinta sartzen dugu eta gorputzarentzat tinta arrotza denez, makrofagoak bidaltzen ditu tinta hori jatera. Makrofagoek tinta irentsi eta bertan geratzen dira harrapatuta, ezin tinta guztia digeritu. Beraz, hori da tatuajea: hor harrapatuta geratu diren makrofagoak, tintaz beteta.
Nik ere baditut tatuajeak, ez pentsa, baina hori horrela da. Tatuajea ez da marrazki bat, zauri bat baizik.
«Minbizia sendatuta ez dagoen zauri bat da»
Harrituta nago minbiziaren inguruan azken ikerketek egiten duten planteamendua berriarekin: tumorea ere sendatuta ez dagoen zauri bat dela.
Bai, bai, guztiz ados, sendatuta ez dagoen zauri bat da. Zauri bat egiten zaigunean, zelulak ugaltzen hasten da gorputza, azala eta ehunak berriz sortu eta zauria sendatzeko. Zelulak birsortzeko prozesu bat jartzen da martxan zauriarekin batera. Minbizia ere hori bera da: zelulak birsortzeko gaitasuna jartzen da martxan, eta zelulak biderkatzen hasten dira. Hori bai, modu ez kontrolatu batean. Zauria sendatuta ez balego bezala.
Hala ere, minbiziaren definizioa guztiz aldatu da azkeneko 50 urteetako ikerketarekin. Hasiera batean, mutazioetan jarri zen fokua. Pazienteen laginetan, geneetako sekuentzietan mutazio deituriko aldaketa batzuk ikusten ziren, lagin osasuntsuekin alderatuz.Minbizia eragiten zuten mutazio horiek identifikatzen aritu dira urte askotan. Minbizi-mota bakoitzean zer mutazio azaltzen diren bilatzen. Oso zentratua zegoen genetikan.
Gero aro berri bat etorri zen: epigenetika. Hau da, identifikatu zen, geneak aldatu gabe ere, beraien enpaketatze-egitura aldatuz, gene horiek aktibatzen edo inaktibatzen ote diren gakoa zela minbiziaren sorreran.
Gaur egun, ikuspegi desberdinetatik ere begiratzen zaio minbiziari. Adibidez, minbiziaren sorreran, eboluzioan edota tratamenduarekiko erantzunean ingurugiroak ere eragina izan dezake: kutsadura, herbizidak, dieta, obesitatea… Gero eta gehiago begiratzen ari da hau.
Zauriaren konparatiba hori oso interesgarria da. Ez da definizio soil bat, zauriaren atzean dagoen mekanismo oso bati buruz ari da. Gorputzak zauri bat sendatzen duenean aktibatzen diren prozesu pila bat daude presente tumorearen hazkundean ere. Bestetik, minbizia sistemikoa dela ere badiozu. Zer esan nahi duzu horrekin?
Gorputza sistema oso bat da, dena erlazionatuta dagoena. Eta minbizia testuinguru horretan sortzen da, sistema oso baten testuinguruan. Denak eragiten dio. Baita mutazioek eta ingurugiroak.
Mutazioei dagokienez, badaude minbizi mota batzuk konponente genetikoa edo indartsuagoa daukatenak, eta beste batzuk ez horrenbeste. Askotan esaten da: “nire izeba oso osasuntsu bizi zen, baina minbizia izan du. Beti kirola egin izan du, ez du inoiz erre, ez du inoiz alkohol gehiegirik edan, eta gertatu zaio”.
Denok ondo irudikatu dezagun, bizitza karta partida bat bezalakoa da. Gu karta-multzo batekin jaiotzen gara. Kartak, ditugunak ditugu, tokatu zaizkigunak. Oso karta txarrak tokatu baldin bazaizkizu, esaten duzu: “karta txarrak ditudanez, oso ondo jokatu beharko dut, galdu nahi ez badut”. Eta nahiz eta ondo jokatu, galdu dezakegu. Bestetan, karta oso onak tokatu bazaizkigu, pentsa dezakegu: “bueno, karta hauekin erraz irabaziko dut”. Baina karta onekin jolasten ere jakin behar da. Konfiatzen bazara, galdu dezakezu... Minbizian, tokatu zaizkigun kartak lirateke tokatu zaigun genetika, zure mutazioak, eta jokatzeko modua ingurugiroaren eragina.
Minbiziarekin berdin, osagai genetiko kaltegarri hori ez badugu ere, ez badugu gure burua zaintzen, erretzen baldin badugu, ez badugu krema botatzen eguzkia hartzen ari garenean, ez baditugu gure pekak begiratzen, pestizidadun elikagaiak hartzen baditugu, mikroplastikoez inguratuta bizi bagara, alkohol asko edaten badugu… partidak buelta eman dezake. Arazoa da gauza asko ez daudela gure esku.
Itzul gaitezen immunoterapiara. Gure immunitate-sistemak zergatik ezin dio aurre egin minbiziari, egoera normal batean?
Minbiziak, nolabait esateko, ikusezina bihurtzen duen geruza bat janzten du. Zer esan nahi du horrek? Bada, molekula batzuk jartzen ditu minbizi-zelulen azalean, eta horri esker, immunitate-zelulek ez dituzte ikusten. Linfozitoek ez dituzte erasotzen, beraz babesten duen ezkutu moduko bat da.
Hortaz, immunoterapia konbentzionalak egiten duena da molekula horiek kendu, hau da, minbiziari babesle moduko hori kendu. Egia esan, zelulak babesteko mekanismo hori zelula normaletan ere badago. Ez da minbizia oso inteligentea denik eta zerbait berezia sortzen duenik. Gure zelula guztiek dute babes hori, bere immunitate-sistemak erasotu ez dezan. Eta hortik dator tratamenduen albo-ondorioen arazoa. Immunoterapiak, beraz, ikusezintasun-geruza hori kentzen dio minbiziari.
«Ostras, kristoren ideia da! Batzuetan zientziak fikzioa ematen du»
Azken urteotan garatutako immunoterapia mota berrien artean, CAR-T izeneko teknologia dugu. Egia da minbiziaren tratamenduak geroz eta pertsonalizatuagoa direla, , bai genetika-mailan, eta baita immunoterapian ere. Baina CAR-T zelulekin egiten dena super-pertsonalizatua da. Pazientearen minbizi-zelulak molekularki ikertzen dira. Alegia, azalean zer molekula dituzten ikertzen dira. Horrela, pazienteari odoletik lifozitoak atera, eta ingeniaritza genetikoz “entrenatu” egiten dira, molekula horiek ezagutu ditzaten. Oso espezifikoak dira. Entrenatutako linfozito horiek berriro pazienteari sartzen zaizkio, minbizi-zelulak erasotzeko gaitasun handia dutenak.
Nik lehenengo aldiz entzun nuenean, orain dela urte batzuk, esan nuen: “Ostras, kristoren ideia da!”. Batzuetan zientziak fikzioa ematen du. Nola da posible gorputzetik atera, entrenatu eta horrek kalterik ez egitea? Etorkizun handia dauka. Hobe esanda, etorkizuna errealitate bat da. Gaur egun, minbizi-mota jakin batzuetan bakarrik erabiltzen da tratamendu hori, baina jada erabiltzen ari da.
Zu ez zara medikua, ikertzailea baizik. Ez dakit ikerketa bi paso aurretik doan, edo beste bide berriak ikertzen ari zareten.
Gure kasuan, prostatako minbizia ikertzen dugu. Prostatako minbiziak, lokalizatua denean, nahiko pronostiko ona izaten du, zorionez. Baina badaude paziente batzuk ez dutenak pronostiko ona, eta ezin gara horietaz ahaztu. Medikuarengana joan eta lehenengo diagnostikoan metastasia dutenak. Orain arte esan dugu immunoterapiak emaitza onak ematen dituela eta paziente askori laguntzen diela, baina, zoritxarrez, badaude minbizi-mota batzuk, non oraindik ere, immunoterapiak ez duen batere eraginik: metastasia duen prostatako minbizia, pankreako minbizia, koloneko minbizi batzuk…. Beraz, hori zergatik gertatzen den ikertzen ari gara.
Azken finean, gaur egungo immunoterapia linfozitoetan oinarrituta dago, baina immunitate-sistemak baditu zelula-mota gehiago, baliatu daitezkeenak. Gu horrelako beste zelula horiekin ikertzen ari gara: neutrofiloak, makrofagoak… Kontua da minbizia ez dela tontoa: ikusezinezko geruza hori ezarri eta, linfozitoekin ez badio funtzionatzen, beste immunitate-zelula batzuen ezaugarriak aprobetxatuko ditu bere onurarako. Neutrofiloak eta makrofagoak linfozitoen aurka egiteko erabiltzen ditu, eta immunoterapia ez da eraginkorra.
Nola egiten dute minbizi-zelulek, neutrofiloak eta makrofagoak linfozitoen aurka erabiltzeko?
Gure gorputza gure gorputzaren aurka jartzen du. Hori ikertzen ari gara: zergatik ditugu makrofagoak eta neutrofiloak kaltetuta? Haien efektu pro-kantzerigenoa blokeatuko bagenu, immunoterapia konbentzionala emanda, lortuko genuke terapia eraginkorra izatea. Horretan ari gara, pixkanaka-pixkanaka bigarren ezkutu hori desegiten.
Esan duzunean makrofagoek eta neutrofiloek linfozitoen eragina blokeatzen dutela, hiesarekin gogoratu naiz. Hiesaren arazoa zen, hain zuzen ere, GIB birusak linfozitoak erasotzen dituela, gure gorputzaren defendatzaileak. Horregatik zen hain hilgarria hasieran. Kasu honetan, antzeko gauza bat gertatzen da. Zer beste zailtasun topatzen dituzue immunoterapiaren ikerketan?
Immunitate-sistema ikertzen dugunez, saguak behar ditugu sistema horren aktibazioa ikusteko. Zeren neutrofiloak laborategian haztea ez da erraza. Neutrofilo baten biziraupena 24 ordukoa da gorputzean, beraz, imajinatu guk laborategiko plaka batera ateratzen badugu… Ez genuke izango ezta sei ordu tratamenduaren eragina ikusteko. Ez da nahikoa.
«Zergatik ez pentsatu terapia konbinatuan?»
Bestetik, tratamendu baten eraginkortasuna probatu nahi dugunean, tumoreak gorputzetik ateratzen ditugu eta zelula bakarreko sekuentziazioa egin dezakegu. Zelula-mota bakoitzean geneak aktibatuta ote dauden aztertzen dugu: zelula tumoraletan, linfozitoetan, neutrofiloetan… Bakoitzean gene pila bat begiratu behar dugu, pila bat. Milioika datu. Eskerrak bioinformatikariei, izugarrizko lana egiten baitute jendearen milioika datu horiek aztertzen. Bestela, urteak beharko genituzke aztertzeko.
Gauza horiek guztiek oso konplexua egiten dute minbiziaren ikerketa. Hasieran galdetu didazu: zergatik ez da lortu oraindik minbiziaren konponbidea? Zenbat eta gehiago ikertu, are konplexuagoa iruditzen zaigu. Baina aurrerapen asko egon da eta ikertzen jarraitu behar dugu horrela izaten jarrai dezan. Gainera, nik minbizia definituko nuke eboluzionatzen doan gaixotasun bat bezala. Gizartea eta pertsonak eboluzionatzen goaz, gure ohiturak aldatzen doaz, eta horrekin batera, baita minbizia ere.
Roa Zubia, Guillermo
Elhuyar Zientzia
