Podemos hackear el sistema immunitari?

En algun laboratori de Biodonostia s'ha dit que el sistema immunitari és com les dues cares de Jano, fent referència al déu romà que s'esmenta quan alguna cosa té dos aspectes totalment diferents. De fet, el sistema immunitari ens protegeix d'infeccions externes i ajuda a diversos sistemes perquè el cos funcioni correctament, però també és l'origen de certs problemes en el desequilibri. Exemples d'això són les al·lèrgies o les malalties autoimmunes que actuen contra els teixits naturals. Una fallada del sistema també pot contribuir al càncer si no elimina completament les cèl·lules tumorals. Per tot això, el XXI és controlar el sistema immunitari. Un dels principals objectius de la ciència mèdica del segle XX.

Però com podem controlar-ho?

Existeixen dues vies principals de control del sistema immunitari: reforçar el seu efecte inhibidor i evitar una resposta anormal del sistema. No obstant això, per a desenvolupar tractaments que afectin el sistema immunitari és necessari conèixer bé el seu funcionament.

Els científics es concentren en això i en l'última dècada han descobert un mecanisme de comunicació entre cèl·lules allunyades. A través d'ella, una cèl·lula pot enviar missatges a altres cèl·lules a través de fluids corporals (sang, líquid cefaraquídeo, orina, saliva, etc.). Aquests missatges es denominen vesícules extracelul·lars.

Com funcionen les vesícules extracelul·lars?

Les vesícules extracelul·lars són esferes petites amb membranes plasmàtiques que tota cèl·lula viva pot expulsar de manera controlada. La cèl·lula emissora “carrega” la informació (lípids, proteïnes, glicoproteïnes i petits RNA) en les vesícules i els expulsa de la cèl·lula. Quan es reben, a través de la informació que contenen, tindran una determinada influència sobre la cèl·lula diana. Podem dir que equival al servei de missatgeria que utilitzen els mòbils: el sistema de vesícules extracelul·lars seria “WhatsApp de cèl·lules”, és a dir, missatges curts, concisos i ràpids entre un emissor i un o diversos receptors.

Les vesícules extracelul·lars permeten la relació entre cèl·lules no contigües. Porten missatges expulsats per la cèl·lula emissora i poden provocar canvis en el codi genètic i en el fenotip de la cèl·lula diana. En conseqüència, condicionen l'activació o inhibició de la cèl·lula diana.

Desxifrant missatge vesicular

El principal objectiu actual és desxifrar el missatge que les vesícules porten d'una cèl·lula a una altra del sistema immunitari en malalties cardiovasculars, malalties del sistema nerviós i càncer, entre altres, i comparar-lo amb el que ocorre en persones sanes. Sabem que les molècules que transporten les vesícules són capaces de modificar el fenotip o aspecte de la cèl·lula diana, així com el seu codi genètic. És més, les cèl·lules emissores poden enriquir aquest contingut vesicular per a assegurar el seu efecte sobre la cèl·lula diana.

A més, les vesícules extracelul·lars són capaces d'iniciar una resposta immunològica perquè poden carregar antígens en la seva membrana i presentar-los als limfòcits, donant un estímul per a activar-los. Tot aquest nou coneixement ha fet necessari reconèixer l'existència d'un nou mecanisme de regulació cel·lular i la complexitat i flexibilitat de la biologia cel·lular enfront del que pensem.

En les recerques sobre el càncer s'ha observat que les vesícules extracelul·lars tenen un paper important a l'hora d'estendre els tumors a un òrgan o teixit remot. Les vesícules alliberades pel tumor faciliten el viatge a altres òrgans i la metàstasi allí. Aquestes vesícules contenen oncoproteínas que promouen la fixació de la metàstasi i la invasió cel·lular i angiogénesis necessàries per a garantir l'alimentació.

L'objectiu és, per tant, descodificar els missatges que porten les vesícules extracelul·lars o, com es diu en la informàtica, hackearlos i utilitzar-los en benefici dels pacients.

Com es pot fer el sistema immunitari?

Una opció pot ser a través de vesícules extracelul·lars. La comprensió del sistema de missatgeria utilitzat pels vesícules permetria frenar vesícules que poguessin ser perjudicials per a l'organisme i promoure o estimular beneficiosos. A més, l'orientació dels tractaments cap a vesícules extracelul·lars tindria un avantatge destacable respecte a les teràpies inmunomoduladoras que s'utilitzen actualment, ja que serien més específiques i produirien menys efectes secundaris.

Resolució de missatges de vesícules extracelul·lars. Primer cal aïllar i estudiar les vesícules. Això permet comparar els missatges que porten les vesícules de persones sanes i malaltes per a identificar les característiques que comparteixen i les característiques pròpies de cadascuna d'elles.

Per a l'estudi de les vesícules extracelul·lars d'una persona n'hi ha prou amb obtenir una petita mostra dels fluids corporals. Normalment s'utilitza sang, ja que les vesícules poden arribar a tots els òrgans a través d'ella. A partir d'aquesta mostra, les vesícules es poden aïllar mitjançant diferents tècniques. És més, les tècniques d'aïllament es van simplificant per a poder aplicar-les en tots els centres sanitaris. Una vegada aïllats, es realitzen anàlisi ómicos de vesícules extracelul·lars, és a dir, estudis detallats de proteïnes, lípids, glúcids i ARN, per a intentar identificar el seu origen (quines cèl·lules va emetre) i comprendre quins missatges i a on porten. Si la majoria del missatge vesicular és perjudicial, com el proinflamatorio o l'oncogénico, es desenvolupen i assagen molècules que actuen sobre alguna part d'aquest missatge per a inhibir la seva funció. En canvi, si en el missatge de les vesícules aïllades hi ha factors antiinflamatoris o molècules inhibidores que són beneficioses per a combatre una malaltia, tracta d'estimular la seva producció.

En conseqüència, les vesícules extracelul·lars són objecte de tractaments contra malalties amb sistema immunitari desequilibrat.

A més de ser objecte de futurs tractaments, les vesícules extracelul·lars poden ser una via de tractament. Actualment s'estan utilitzant vesícules estimulades in vitro en dos assajos clínics, com a teràpia de suport, en pacients amb melanoma i càncer de pulmó. D'altra banda, en lloc d'utilitzar vesícules naturals manipulades in vitro, també s'han desenvolupat teràpies que utilitzen vesícules sintètiques carregades amb ARN d'interferència i interleucas antiinflamatòries. Els avantatges que ofereixen aquests assajos respecte a les teràpies convencionals (cel·lulars o farmacològiques) són l'alta tolerància i l'absència d'efectes secundaris, així com la possibilitat de corregir les vesícules amb major precisió si s'afegeixen receptors superficials.

Més beneficis per als pacients

El coneixement d'aquest sistema de missatgeria cel·lular ens permet a més fer un seguiment de les malalties. Igual que amb una simple adaptació de la dosi d'insulina en una llista reactiva, la recerca de vesícules extracelul·lars ens porta a una cosa semblant. És probable que en uns anys una mostra de sang d'un pacient es col·loqui en una llista reactiva en la qual es capturin vesícules extracelul·lars, identificant el missatge que porten i reconeixent l'estat de la malaltia. En altres paraules, les vesícules són la font de biomarcadores útils per al diagnòstic o seguiment de certes malalties. Són nombroses les publicacions científiques que garanteixen aquest benefici, fonamental per a malalties sense biomarcadores sensibles coneguts i de difícil seguiment. A més, obtenir informació amb una petita mostra de sang redueix la freqüència de les biòpsies i les complicacions posteriors.

Del desig utòpic a la realitat

En el desenvolupament de malalties es formen principalment vesícules proinflamatorias. Per a fer front a aquesta situació s'han posat en marxa noves teràpies: d'una banda estan provant molècules que promouen la producció de vesícules antiinflamatòries i, per un altre, inhibeixen les vesícules proinflamatorias. D'aquesta forma s'aconseguiria que la majoria de les vesícules extracelul·lars anessin antiinflamatòries, com en persones sanes.

Espanya és un dels millors nivells d'organització en la recerca de vesícules extracelul·lars. En 2012 es va crear el Grup Espanyol de Recerca i Innovació Vesicular Extracelul·lar (GEIVEX), que reuneix a més de 150 investigadors que treballen en aquest camp. Les principals línies de treball estan relacionades amb el càncer, el sistema immunitari i les malalties transmissibles. Estudien principalment la funció de les vesícules extracelul·lars, la informació que transporten entre les cèl·lules i el seu ús com a tractaments o biomarcadores. Les unitats d'esclerosi múltiple i malalties hepàtiques de l'Institut de Recerca Sanitària Biodonostia treballen activament en el GEIVEX.

Un dels treballs que realitza la unitat d'esclerosi múltiple en el GEIVEX va ser la 3a edició internacional de GEIVEX celebrada al setembre de 2016. Constitució de la comissió organitzadora del Simposi. El tema principal del simposi va ser l'acostament de les vesícules a la pràctica clínica, fonamentalment com a tractament. L'Hotel NH Collection Aranzazu de Sant Sebastià va acollir a prop de 120 científics, tant investigadors com membres d'empreses interessades en aquest camp innovador.

No obstant això, per a fer realitat les aplicacions clíniques de les vesícules extracelul·lars és necessari, en primer lloc, regular els protocols de treball. Per això, en un apartat del simposi es va debatre sobre la unificació de mètodes d'aïllament vesicular de diferents teixits o fluids, les plataformes utilitzades per a la seva quantificació i classificació i les anàlisis ómicos, amb la finalitat d'obtenir resultats comparables sense errors interpretatius.

En un altre apartat important del simposi es va analitzar l'aspecte innovador de les empreses biotecnològiques en l'ús de vesícules extracelul·lars per al diagnòstic de malalties. Algunes empreses van presentar kits per a aïllar, detectar i analitzar vesícules de manera ràpida i eficaç.

Gràcies a l'aposta de la Comissió d'Organització Local, i també al Govern Basc, que va subvencionar l'organització de l'esdeveniment, s'ha aconseguit que el simposi sigui un punt d'inflexió en la visió clínica de les vesícules extracelul·lars. La nostra última reflexió és la necessitat d'acostar aquest nou coneixement als pacients amb la màxima celeritat, qualitat i seguretat, objectiu de tota recerca.

Bibliografia