Adolfo López de Munain: “O xene que identificamos é só o primeiro de toda una familia”
Adolfo López de Munain: “O xene que identificamos é só o primeiro de toda una familia”
Todo tipo de epilepsis teñen orixe xenética?
Cando eu era estudante, considerábase xenético o 40% da epilepsia. Pero eu creo que a porcentaxe é moito maior. Algúns pacientes desenvolveron a epilepsia como consecuencia dun 'ataque': meninxite, traumatismo do parto, accidente ou tumor. Trátase dunha cicatriz que quedou na orixe da epilepsia ante un problema estrutural. Pero no resto dos casos creo que a xenética inflúe moito. Quizá o 80% de todos os casos son de orixe xenética.
Con todo, a xenética asociouse moitas veces á herdanza. Pero a influencia xenética depende da interacción entre os xenes e da contorna. Por exemplo, algúns tipos de epilepsias son fotos sensibles, é dicir, nas epilepsias que até entón non afloraron, estímulos lumínicos violentos poden provocar crises. Se non se recibe este estímulo, a enfermidade queda oculta.
En moitas familias ocultouse a epilepsia, polo que hai pacientes que non saben si houbo máis casos na familia. Doutra banda, se a partir dos 25 anos desaparecen as crises, un paciente pode esquecer que padece epilepsia. Tamén son os que transmiten a enfermidade sen desenvolverse. Nestes casos ocúltase a orixe hereditaria da enfermidade.
É frecuente que os pacientes sufran crises epilépticas na adolescencia e desaparezan na madurez. Por que ocorre iso?
Non hai una única explicación. O número de crise ten dous máximos: na adolescencia e na vellez. Nesta última acumuláronse os efectos dos 'ataques' que se produciron ao longo da vida, e quen tende a padecer pode sufrir crise. Estatisticamente este fenómeno é moi evidente. O primeiro máximo, con todo, ten orixe xenética. Ademais, todos os problemas do parto tamén teñen influencia.
A maior parte das epilepsias maniféstanse durante o crecemento, polo que o máximo prodúcese aos 14 anos. Cando termina o período de crecemento, moitas das crises desaparecen ou diminúen. Paira os médicos, na actualidade, é difícil seguir esta evolución, xa que os pacientes, normalmente, están en tratamento, o que cobre a evolución.
Como chegastes a atopar o xene LGI1?
Nós estudamos un tipo de epilepsia nunha familia do Goierri. A estratexia utilizada paira iso foi a clonación por localización. Inicialmente aclarouse en que parte do cromosoma prodúcese este tipo de epilepsia. Posteriormente, paira delimitar esta parte determinouse mediante marcadores a parte do cromosoma que afecta a todos os casos. Estes marcadores utilízanse na procura de alelos e combinando os mesmos haplotipos. Así, analizamos que haplotipos aparecen coa enfermidade.
Ademais, buscamos o xene a partir de fragmentos de cromosomas identificados por outros grupos, a parte identificada por nós e a identificada por un grupo estadounidense se superpone nun punto, polo que nos limitamos a este punto paira realizar una procura máis fina. Esta parte é máis estreita que a inicial, aínda que aínda había moitos xenes que analizar. Buscamos máis familias coas mesmas características; atopámonos con 10-12 familias similares pero igual e útil á nosa, nin una soa. Entón analizamos os xenes dun receptor e dunha canle de potasio, que poden estar relacionados coa epilepsia. Todos os resultados foron negativos por tratarse de estudos aleatorios.
É posible facilitar este enorme traballo?
Si, puxémonos en contacto con outros científicos que investigan a propia cara do cromosoma: algúns alemáns buscaban oncogenes e tiñan moitos xenes identificados. Así que empezamos a colaborar con eles. Nesta colaboración tamén participan outros grupos: italianos, cretenses, etc. Cada grupo ten un interese particular nesta zona, polo que repartimos o traballo: os xenes benignos analizaríanos os alemáns e o resto os demais.
Nun dos nosos xenes atopámonos coa epilepsia. Neste xene, os enfermos tiñan una mutación que xera un codón de stop. Outras familias con distintas manifestacións clínicas non tiñan esa mutación. A consecuencia é que a enfermidade non se produce só por ese xene, senón que tamén interveñen outros xenes que deberán ser buscados.
Foi fácil publicar estes resultados?
Foi longo. O equipo estadounidense tiña uns resultados duns cinco anos, o traballo estaba case terminado e publicaríase en breve. Por tanto, tiñamos que decidir: publicar o que tiñamos que anticiparnos ou continuar coa investigación até conseguir resultados máis elaborados. Ofrecemos colaboración aos estadounidenses, pero como levaban moito tempo traballando, querían acabar sen axuda. Démonos conta de que, aproximadamente, estaban a piques de conseguir o noso resultado.
Pero, en xeral, a publicación dun xene esixe mencionar outros datos: onde está a proteína, que fai, paira que serve, etc. Este traballo é moi importante, pero cos datos que tiñamos non quería esperar.
En decembro presentamos os resultados na Sociedade Española de Neurología e o equipo estadounidense tivo coñecemento diso. Puxéronse moi nerviosos porque tiñan case todo o artigo. Dixéronme que o 16 de xaneiro descubrimos o xene e ese mesmo día os da revista Nature Genetics aceptaron o artigo. Por tanto, nós enviamos o noso á mesma revista e pedímoslles que decidan se ambos os traballos debían publicarse á vez ou que debían facer. Nature Genetics celébrase en Nova York e, como esperabamos, decidiron publicar o seu. Pero non me importa moito.
Pero tres semanas despois non nos aceptaron o artigo en ningún sitio. Por iso, enviáronnolo á revista europea Human Molecular Genetics e aceptáronnos, publicándose ambos os artigos de forma conxunta aproximadamente.
Os vosos resultados son iguais aos seus?
Sabemos que atopamos una proteína das sinapsis. Os resultados non son exactamente iguais e creemos que os nosos son máis correctos. Agora creouse una oportunidade paira empezar a colaborar, pero se verá: antes non quixeron, polo que non está claro si nós aceptaremos a colaboración.
Pero ver como é a publicación en ciencia: Outro grupo alemán tamén obtivo estes resultados, pero dúas semanas despois. Este grupo non permitiu publicar nada.
A partir de agora, por onde abordaredes a investigación?
Temos outras familias que non teñen nada que ver con ese xene pero que teñen características similares. Agora temos que analizar outros similares ao xene atopado. Este xene é só o primeiro de toda una familia. Até agora non se asociaba este tipo de xenes á epilepsia, xa que se consideraba oncogene. Os 5 ou 6 xenes xa identificados pertencen a este tipo de xenes, polo que queremos analizar si hai mutacións neles.
O noso xene é LDL1. Nós chamámoslle epitenpina: ese nome inventámolo o doutor Pérez Tur e eu nunha cafetaría de Barcelona… non se se me gusta, pero aí está. Con todo, probablemente sexa una familia, é dicir, pode haber 1 epitenpina, 2 epitenpina, etc.
A revista Nature Genetics explicou estes días o descubrimento doutro xene relacionado coa epilepsia. É similar vosa investigación?
Os xenes atopados están relacionados cunha epilepsia común, a epilepsia mioclónica xuvenil. É un traballo similar, pero eu sei que eles non buscaron ningún xénero. Con todo, estudouse a unha das familias que xa coñecían e que pola súa estrutura podía estar relacionada coa epilepsia. Este xene participa no proceso de formación dun tipo de receptor. Era un "xene candidato" paira científicos.
Buletina
Bidali zure helbide elektronikoa eta jaso asteroko buletina zure sarrera-ontzian