Rétinose pigmentaire regardant dans le tunnel

2009/02/01 Kortabarria Olabarria, Beñardo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

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(Photo: sandia.gov)

Un des chiens, le premier qui a été intervenu, s'appelait chevalier: Lancelot. La maladie de rétinose pigmentaire l'a laissée aveugle jusqu'à ce qu'il y a 7 ans la thérapie génique l'ait aidé à retrouver la vue. Depuis lors, dans ses examens et tests souligne que Lancelot le voit aussi bien que tout autre chien en bonne santé. Il a repris sa vision à l'Université de Pennsylvanie grâce à un traitement développé par l'équipe de recherche de Gustavo Aguirre. Parce que tous les deux, en plus de récupérer la vue, ils ont ouvert d'abord la voie à d'autres chiens et ensuite la voie à des personnes.

La dénomination de rétinose pigmentaire comprend un ensemble de maladies héréditaires qui affectent les yeux. Ce sont des maladies dégénératives qui provoquent la perte progressive de la vision. Elles affectent d'abord la vision externe ou périphérique et la vision nocturne : les patients la voient comme s'ils regardaient en dehors d'un tunnel. Dans certains cas, la maladie devient cécité au fil du temps. Il est considéré comme une maladie rare, puisque le nombre de personnes touchées par chaque variante, avec tant de variantes, n'est pas très élevé.

Les rétinose endommagent la rétine, d'où le nom. La rétine, en plus de couvrir l'intérieur de l'œil, prend les images qui l'entourent, les traite et les envoie au cerveau par le nerf optique. Dans les rétinose pigmentaires certaines cellules de la rétine sont progressivement détruites, surtout photoréceptrices, apparaissant accumulations de pigments à l'intérieur de l'œil. En conséquence, la vue diminue, se dépensant.

Dans la recherche

Des études en biologie moléculaire ont révélé l'existence de différents types de rétinose pigmentaire. Selon les dernières études, il y a au moins 190 gènes liés à cette maladie, et il ne serait pas surprenant que de nouveaux gènes soient découverts. En tout cas, chacun des gènes peut avoir un grand nombre de mutations, souvent plus de cent. Par conséquent, la plupart des personnes présentant une rétinose pigmentaire présentent des mutations différentes dans différents gènes.

(Photo : www.sph.uth.tmc.edu/RetNet)

La complexité de la maladie est évidente. La variabilité des gènes augmente la complexité des traitements qui pourraient se produire à l'avenir. Et il ya une certitude parmi les chercheurs qui augmente le degré de complexité: beaucoup de gènes qui provoquent la rétinose pigmentaire affecte également d'autres maladies de la rétine.

Comme pour le moment il n'est pas possible d'observer le vaste univers génétique dans son ensemble, les chercheurs sélectionnent une zone ou une autre et y mettent les yeux. Parmi eux se trouve le groupe d'ophtalmologie expérimentale de l'UPV, sous la responsabilité de la professeur Elena Vecino. Cette équipe lutte contre les maladies dégénératives de la rétine.

Ils collaborent avec Gustavo Aguirre, chercheur qui a offert la vue à Lancelot et à d'autres chiens qui sont venus après.

L'équipe d'ophtalmologie de l'UPV a également travaillé avec des animaux: Les chiens sont recherchés avec la mutation de la protéine RPE65. La protéine RPE65 se trouve dans l'épithélium de la rétine, aux côtés des photorécepteurs, et les chercheurs savent qu'elle est essentielle pour bien la voir. Quand des défaillances se produisent dans cette protéine, les photorécepteurs ne remplissent pas leur fonction, les patients entrent dans le tunnel sombre et il est impossible de les voir.

L'équipe de recherche d'Elena Vecino a montré que les altérations qui se produisent dans la rétine canine et humaine sont similaires. Jusqu'à présent, les chercheurs savaient que la rétinose modifiait l'organisation des photorécepteurs et apparaissait là où ils ne devaient pas être. Ils découvrent que la même chose se produit chez les animaux. Une autre conclusion des études a été de savoir que la structure de la rétine est généralement maintenue, qu'elle n'est pas détruite et que les cellules modifiées ne disparaissent pas. Nuire oui, mais pas tout à fait. Cela a fait penser aux chercheurs qu'il peut y avoir plus d'un chemin quand il s'agit de réaliser une thérapie appropriée.

La protéine RPE65 (en vert) se trouve dans l'épithélium de la rétine, à côté des photorécepteurs (en rouge). Dans la figure A, une rétine saine; dans la figure B, une rétinose et dans la figure C, une rétine traitée avec thérapie génique.

(Photo: R. Voisin)

Au cours de la dernière année, les chercheurs de l'UPV ont étudié à quel point les dommages causés par la rétine peuvent être réparés par thérapie génique. En bref, ils ont montré que la technique d'injection de virus qui provoquent la production de RPE65 peut être un traitement approprié, car la rétine est récupérée, mais seulement lorsque cette injection est produite sous la rétine. Si cela est fait, les animaux récupèrent la vue et aucun effet secondaire ne se produit dans l'œil.

Compte tenu des excellents résultats de ces recherches et d'autres avec des animaux, le saut a déjà été fait pour la recherche en thérapie génique avec des humains. Pour le moment, les résultats des essais réalisés ont été encourageants, mais seulement encourageants.

Autres traitements

Bien que l'effet de la thérapie génique sur la rétinose est évident, ce n'est pas la seule stratégie qui est appliquée contre cette maladie.

Elena Vecino est exploité.

UPV/EHU

Parmi les médicaments, par exemple, des facteurs neutrophiques sont utilisés, c'est-à-dire un ensemble de protéines naturelles qui aident à maintenir les cellules vivantes et saines. Dans les essais effectués sur les animaux, des résultats ont été obtenus et sont actuellement en cours de développement de dispositifs à libération continue et lente. Les cellules encapsulées en seraient un exemple. Dans cette thérapie, un petit appareil est placé dans l'œil. Le dispositif transporte des protéines CNTF de rétine qui sont lentement libérées. Si tout va bien, la mort des photorécepteurs est évitée et donc la perte de vision. Dans cette ligne de recherche on travaille à trouver plus de facteurs neutrophiques, à comprendre comment ils affectent les cellules de la rétine, à savoir s'ils peuvent agir sur d'autres maladies de la rétine et à étudier de nouvelles techniques d'intégration dans l'oeil des facteurs neutrophiques.

Les recherches sur la vitamine A dans le domaine de l'alimentation ont pris beaucoup de force, car certaines études ont montré qu'avec l'apport quotidien de cette vitamine la rétinose avance plus lentement, mais l'information sur les avantages possibles de ce traitement est minime. Les greffes de cellules de la rétine, la programmation des cellules souches, la chirurgie... sont mentionnées parmi les possibilités de guérison de la rétinose, mais jusqu'à présent il n'existe pas de traitement approprié pour les personnes souffrant de rétinose, et encore moins la façon de guérir la maladie. L'homme est plus complexe que le chien, la rétinose pigmentaire, et la solution sera complexe. Mais le bout du tunnel est en marche.

Gustavo Agirre: 90% des chiens traités récupèrent la vue

Le chercheur américain Gustavo Aguirre a visité Saint-Sébastien avec l'Association de rétinose pigmentaire de Gipuzkoa. Vétérinaire, a développé un traitement pionnier basé sur la thérapie génique pour combattre cette maladie. Il a testé avec des chiens et avec d'excellents résultats, la plupart ont réussi à récupérer la vue. Maintenant d'autres, avec la même technique, travaillent avec les êtres humains.

Quelle technique avez-vous utilisée pour combattre la rétinose canine?

Nous utilisons le traitement thérapeutique que nous avons développé conjointement des chercheurs américains. La même technique n'est rien de difficile. Nous injectons le chien un virus sous la rétine. Ce virus produit la formation d'une protéine qui est perdue en raison de la rétinose pigmentaire.

Ce virus n'a-t-il pas d'autre effet ?

En réalité, ce virus contamine 80% des êtres humains, mais il n'est pas capable de causer des maladies. Nous manipulons précédemment le virus afin qu'il ne soit pas fractionné ou reproduit. Le virus infecte les cellules, mais comme il ne peut pas être divisé, il reste dans la cellule elle-même et la cellule produit la protéine du gène inséré avec le virus.

Utilisez-vous une autre technique?

Oui, la technique des cellules encapsulées. Les cellules encapsulées ont été développées avec un groupe d'une entreprise américaine, Neurotech. Les capsules sont placées dans l'œil et transmettent un facteur capable de protéger les cellules qui se trouvent dans la rétine elle-même. De cette façon, on obtient que les cellules qui restent dans la rétine survivent pour qu'elles ne soient pas endommagées.

Jusqu'à présent, vous avez surtout étudié avec des chiens. Pourquoi ?

Il ya de nombreuses années, nous avons commencé à étudier avec les chiens, parce que la rétinose humaine ressemble beaucoup à celle des chiens. Au début, nous nous concentrions sur les facteurs trophiques. En 1998, nous avons commencé à travailler avec des cellules encapsulées, ce qui nous a permis de paralyser partiellement la maladie. Avec le traitement de la thérapie génique nous avons commencé en 2001. Eh bien, la vérité est que dans l'année 2000 nous avons commencé à répéter avec les chiens, en Juillet, mais pour la première fois nous avons publié ces données en 2001.

(Photo: B. Coupe-vent)

Et quels résultats avez-vous obtenus?

Depuis 2001 jusqu'à nos jours, nous avons effectué ce traitement basé sur la thérapie génique à plus de 50 chiens, à savoir l'injection de virus. 90% des chiens ont retrouvé la vue. Problèmes techniques et non thérapeutiques dans les traitements échoués. Dans ces cas, nous avons répété le traitement et en général, nous avons eu de très bons résultats, recouvrer la vue.

Vous avez aussi commencé à répéter avec des êtres humains.

Oui, ils ont aussi commencé avec les humains, et je le dis parce que je ne l'ai pas fait. Je suis vétérinaire et je fais une recherche de base. Mais oui, à Londres un groupe a commencé à répéter avec des humains et en Pennsylvanie il y a aussi deux équipes.

Que leur faites-vous ? Le même traitement qui a été fait aux chiens?

Ils travaillent avec neuf patients : trois à Londres, trois à l'hôpital pour enfants de Philadelphie et d'autres à l'Université de Pennsylvanie. Le traitement est similaire, mais les résultats ne sont pas. Ils ont eu des bénéfices, mais pas comme nous le voudrions tous. Nous aimerions dire qu'après l'intervention la personne qui ne voyait pas auparavant est sortie de l'hôpital de son propre chef, a pris la voiture et a été en mesure d'arriver à la maison, toute la journée de l'injection. Mais ce n'est pas le cas.

Cependant, il faut dire que compte tenu de l'état de la rétine, les résultats ont été assez bons.

Bon ?

Nous pouvons dire qu'ils ont amélioré. Lorsque la zone d'injection est observée, il est clair que l'état des yeux des patients s'est amélioré. Dans deux cas, l'un à Londres et l'autre à l'Université de Pennsylvanie, après injection, les patients ont pu marcher beaucoup mieux que ce qu'ils voyaient auparavant.

(Photo: Université de Pennsylvanie)

Donc, y at-il des raisons d'être optimiste?

Le temps le dira. Ici, vous devez continuer à travailler.

Est-il seulement utile pour la rétinose pigmentaire? Ne peut pas être utilisé dans des maladies similaires?

Cette technique est très précise et spécialement conçue pour combattre la rétinose pigmentaire. Dans le cas de la rétinose pigmentaire il y a un gène, la RPE 65. Ce gène subit une mutation, subit un dommage et produit une maladie. Le traitement est donc valable uniquement pour les patients atteints de ce type de rétinose.

Si vous souhaitez effectuer une thérapie génique dans d'autres maladies similaires, vous devez d'abord connaître le gène concerné. De cette façon, vous pourriez concevoir un traitement qui est dit très rapide et simple, mais qui nécessite vraiment beaucoup de temps. Maintenant, nous ne pouvons pas attraper le virus, le modifier et créer une nouvelle injection pour la semaine suivante. Tout cela nécessite un long processus basé sur la recherche qui assure que le traitement est efficace et ne causera aucun dommage. Après ces études et études, les traitements sont reçus.

Bien que lorsque nous avons commencé à parler de thérapie génique ont généré des messages d'espoir, il semble que le temps a obscurci un peu l'avenir clair qui a été annoncé.

La thérapie génique est et sera comme toute autre thérapie: elle aura une utilisation très efficace dans certaines maladies, mais pas toutes. Quand nous obtenons de bons résultats, la plupart nous nous chauffons beaucoup... mais les résultats de la recherche de base ne peuvent pas être obtenus de la même manière dans des essais cliniques, il est parfois impossible de nous approcher. Dans le cas de la rétinose pigmentaire, il est clair que les résultats obtenus dans la recherche de base ont été, en partie, transférés à des essais cliniques en raison de l'amélioration des patients.

Recherche longue, résultats moins satisfaisants chez les humains... Que diriez-vous de ce qui a le problème de la rétinose?

Pour avoir beaucoup de patience et avant tout vous savez exactement quelle maladie vous avez. L'ensemble des rétinose est un ensemble de nombreuses maladies, dont au moins 190 gènes impliqués sont connus. Parmi elles, 145 sont bien connues, mais le nombre augmente d'année en année. Nous devons faire un génotype de la maladie pour savoir quels gènes, ou lesquels, ont un défaut, quels sont les mutations, et ainsi peut être en mesure d'obtenir un traitement efficace dans un avenir pas très lointain.

Thérapie génique contre la rétinose pigmentaire

Elena Vecino / Professeur de biologie cellulaire UPV

La rétinose pigmentaire a longtemps été l'une des maladies les plus inconnues de la vision et quand nous avons commencé à la connaître, nous avons réalisé la complexité de celle-ci. La complexité découle de la diversité des mutations qui peuvent causer la maladie et de la progression de la maladie en avant. Il est donc impossible de savoir quand elle sera attaquée de la manière la plus violente.

L'une des causes du retard dans la connaissance approfondie de la maladie, comme dans d'autres pathologies, a été l'absence de modèles animaux pour enquêter sur l'origine de la maladie et ses mécanismes d'avancement. Les meilleurs modèles sont certainement ceux dans lesquels la maladie est née naturellement. Merci aux vétérinaires ophtalmologistes ont été découverts que les chiens étaient malades.

(…)

Pendant des années, les chiens rétinose ont été étudiés en profondeur, au niveau moléculaire, cellulaire et ophtalmologique, ainsi que leur comportement jusqu'à atteindre les seules thérapies qui sont actuellement testés contre la rétinose. Ainsi, dans les années 90, avec une thérapie génique et des cellules encapsulées, les premiers essais cliniques avec des chiens ont été effectués. Ces essais ont donné de très bons résultats, de sorte que la FDA a donné le feu vert aux projets d'essais cliniques avec des humains.

À l'origine des thérapies qui sont actuellement développées chez l'homme, on trouve des études menées par l'équipe dirigée par le Dr Gustavo Aguirre à l'Université de Pennsylvanie avec des cellules encapsulées et thérapie génique. Deux thérapies anti-rétinose pigmentaire sont actuellement utilisées dans des essais cliniques avec des humains : l'essai clinique en cours d'encapsulation de cellules modifiées afin de libérer des facteurs trophiques (en particulier le facteur CNTF). Dans la phase 1, alors que la thérapie génique utilisant les virus adénoassociés portant le gène direct, codeur de protéine RPE65, est en phase I.

(Photo: UPV)

(...) Si les résultats de ces essais qui ont commencé en Angleterre en mai étaient satisfaisants, nous serions confrontés à la première thérapie efficace qui est apparue à la lettre pour faire face à une mutation concrète dans la rétine. Cela pourrait avoir une continuité avec le traitement d'autres mutations et pourrait également être utilisé avec d'autres gènes liés à la rétinose pigmentaire.

La thérapie génique des virus adénoassociés AAV, qui portent un gène qui dirige la mutation causante de la maladie, a ouvert les portes d'une thérapie à la carte pour les personnes souffrant de rétinose pigmentaire "maladie rare".

(…)

En ce moment, sans doute, le défi est de connaître le type de mutation que les personnes qui souffrent de la maladie, afin de pouvoir compléter la carte internationale des personnes touchées par la même mutation. (…)

Après trente ans de recherche, la thérapie contre la rétinose est plus proche, mais il faut avancer avec prudence, sans aller trop vite. Attendre la communication de ce qui se passe dans les résultats des premiers patients est essentiel pour améliorer au maximum avant de commencer le traitement de routine.

Editorial en Arch Soc Esp Oftalmol 83 (2008), 213-214. Résumé.