Retinosis pigmentaria mirando por el túnel

2009/02/01 Kortabarria Olabarria, Beñardo - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

Los perros ayudan a los ciegos. Es una historia conocida, pero hay nuevas versiones. En uno de ellos, un veterinario estadounidense de origen cubano y vasco devolvió la capacidad de ver a un perro ciego. Para conseguir el milagro, el investigador se valió del trabajo de investigación de años, de sus colaboradores y de la terapia génica. Su labor fue tan grande que otros investigadores empezaron a experimentar con humanos similares. Los resultados no fueron tan buenos como con los perros, pero sí esperanzadores...
Retinosis pigmentaria mirando por el túnel
01/02/2009 | Kortabarria Olabarria, Beñardo | Elhuyar Zientzia Komunikazioa
(Foto: sandia.gov)

Uno de los perros, el primero que fue intervenido, se llamaba caballero: Lancelot. La enfermedad de retinosis pigmentaria la dejó ciega hasta que hace 7 años la terapia génica le ayudó a recuperar la vista. Desde entonces, en sus exámenes y pruebas destaca que Lancelot lo ve tan bien como cualquier otro perro sano. Recuperó su visión en la Universidad de Pennsylvania gracias a un tratamiento desarrollado por el equipo de investigación de Gustavo Aguirre. Porque ambos, además de recuperar la vista, abrieron primero el camino para otros perros y después el camino para las personas.

En la denominación de retinosis pigmentaria se incluye un conjunto de enfermedades hereditarias que afectan a los ojos. Son enfermedades degenerativas que provocan la pérdida progresiva de la visión. Inicialmente afectan a la visión externa o periférica y a la visión nocturna: los pacientes la ven como si miraran fuera de un túnel. En algunos casos, la enfermedad se convierte en ceguera con el tiempo. Se considera una enfermedad rara, ya que el número de afectados por cada variante, con tantas variantes, no es muy elevado.

Las retinosis dañan la retina; de ahí el nombre. La retina, además de cubrir el interior del ojo, toma las imágenes que le rodean, las procesa y las envía al cerebro a través del nervio óptico. En las retinosis pigmentarias algunas de las células de la retina son poco a poco destruidas, sobre todo fotorreceptoras, apareciendo acumulaciones de pigmentos en el interior del ojo. Como consecuencia, la vista va disminuyendo, gastándose.

En investigación

Estudios realizados en biología molecular han revelado la existencia de diferentes tipos de retinosis pigmentaria. Según los últimos estudios, hay al menos 190 genes relacionados con esta enfermedad, y no sería de extrañar que en adelante se descubrieran nuevos genes. Por si fuera poco, cada uno de los genes puede tener un gran número de mutaciones, muchas veces más de cien. En consecuencia, la mayoría de los que presentan retinosis pigmentaria presentan mutaciones diferentes en diferentes genes.

(Foto: www.sph.uth.tmc.edu/RetNet)

La complejidad de la enfermedad es evidente. La variabilidad de los genes aumenta la complejidad de los tratamientos que podrían producirse en el futuro. Y hay una certeza entre los investigadores que aumenta el grado de complejidad: muchos de los genes que provocan retinosis pigmentaria también afectan a otras enfermedades de la retina.

Dado que por el momento no es posible observar el amplio universo genético en su conjunto, los investigadores están seleccionando una zona u otra y poniendo los ojos en ella. Entre ellos se encuentra el Grupo de Oftalmología Experimental de la UPV, bajo la responsabilidad de la catedrática Elena Vecino. Este equipo lucha contra las enfermedades degenerativas de la retina.

Colaboran con Gustavo Aguirre, investigador que ha regalado la vista a Lancelot y a otros perros que han venido después.

El equipo de Oftalmología de la UPV también ha trabajado con animales: Investigan a los perros con la mutación de la proteína RPE65. La proteína RPE65 se encuentra en el epitelio de la retina, junto a los fotorreceptores, y los investigadores saben que es fundamental para poder verla bien. Cuando se producen fallos en esta proteína, los fotorreceptores no cumplen su función, los pacientes entran en el túnel oscuro y es imposible verlos.

El equipo de investigación de Elena Vecino ha demostrado que las alteraciones que se producen en la retina canina y humana son similares. Hasta ahora, los investigadores sabían que en la retinosis se alteraba la organización de los fotorreceptores y que aparecían allí donde no debían estar. Descubren que ocurre lo mismo en los animales. Otra de las conclusiones de los estudios ha sido la de saber que la estructura de la retina en general se mantiene, que no se destruye y que las células alteradas no desaparecen. Dañar sí, pero no del todo. Esto ha hecho pensar a los investigadores que puede haber más de un camino a la hora de realizar una terapia adecuada.

La proteína RPE65 (en verde) se encuentra en el epitelio de la retina, junto a los fotoreceptores (en rojo). En la figura A, una retina sana; en la figura B, una retinosis y en la figura C, una retina tratada con terapia génica.
(Foto: R. Vecino)

Durante el último año, los investigadores de la UPV han estado estudiando hasta qué punto los daños producidos en la retina pueden ser reparados mediante terapia génica. En definitiva, han demostrado que la técnica de inyección de virus que provocan la producción de RPE65 puede ser un tratamiento adecuado, ya que la retina se recupera, pero sólo cuando esta inyección se produce bajo la retina. Si se hace así, los animales recuperan la vista y no se produce ningún efecto secundario en el ojo.

A la vista de los excelentes resultados de estas y otras investigaciones con animales, ya se ha dado el salto a la investigación en terapia génica con humanos. Por el momento, los resultados de los ensayos realizados han sido esperanzadores, pero sólo esperanzadores.

Otros tratamientos

Aunque el efecto de la terapia génica sobre la retinosis es evidente, no es la única estrategia que se está aplicando contra esta enfermedad.

Elena Vecino es operada.
UPV/EHU

Entre los fármacos, por ejemplo, se están utilizando factores neutróficos, es decir, un conjunto de proteínas naturales que ayudan a mantener las células vivas y sanas. En los ensayos que se han realizado en los animales, se han obtenido resultados que se han tenido en cuenta y en la actualidad se está trabajando en el desarrollo de dispositivos de liberación continuada y lenta. Las células encapsuladas serían un ejemplo de ello. En esta terapia se coloca un pequeño dispositivo en el ojo. El dispositivo lleva proteínas CNTF de la retina que se liberan lentamente. Si todo va bien, se evita la muerte de los fotorreceptores y, por tanto, la pérdida de visión. En esta línea de investigación se está trabajando en encontrar más factores neutróficos, en comprender cómo afectan a las células de la retina, en saber si pueden actuar sobre otras enfermedades de la retina y en estudiar nuevas técnicas de integración en el ojo de factores neutróficos.

Las investigaciones sobre la vitamina A en el campo de la alimentación han cobrado mucha fuerza, ya que en algunos estudios han comprobado que con la ingesta diaria de esta vitamina la retinosis avanza más lentamente, pero la información sobre los posibles beneficios de este tratamiento es mínima. Los trasplantes de células de la retina, la programación de células madre, la cirugía... se mencionan entre las posibilidades de curación de la retinosis, pero hasta ahora no existe un tratamiento adecuado para personas con retinosis, y mucho menos la forma de curar la enfermedad. El hombre es más complejo que el perro, la retinosis pigmentaria, y la solución será compleja. Pero el final del túnel está en marcha.

Gustavo Agirre: El 90% de los perros tratados recuperan la vista
El investigador estadounidense Gustavo Aguirre visitó San Sebastián de la mano de la Asociación de Retinosis Pigmentaria de Gipuzkoa. Veterinario, ha desarrollado un tratamiento pionero basado en la terapia génica para combatir esta enfermedad. Ha ensayado con perros y con excelentes resultados la mayoría ha conseguido recuperar la vista. Ahora otros, con la misma técnica, trabajan con los seres humanos.
¿Qué técnica ha utilizado para combatir la retinosis canina?
Utilizamos el tratamiento terapéutico que hemos desarrollado conjuntamente investigadores de Estados Unidos. La misma técnica no es nada difícil. Inyectamos al perro un virus debajo de la retina. Este virus produce la formación de una proteína que se va perdiendo debido a la retinosis pigmentaria.
¿Este virus no tiene otro efecto?
En realidad este virus contamina el 80% de los seres humanos, pero no es capaz de causar enfermedades. Nosotros manipulamos previamente el virus para que no se fraccione ni se reproduzca. El virus infecta las células, pero como no se puede dividir, se queda en la propia célula y la célula produce la proteína del gen insertado con el virus.
¿Utilizáis otra técnica?
Sí, la técnica de las células encapsuladas. Las células encapsuladas han sido desarrolladas junto a un grupo de una empresa estadounidense, Neurotech. Las cápsulas se colocan dentro del ojo y transmiten un factor capaz de proteger las células que se encuentran en la propia retina. De esta forma se consigue que las células que quedan en la retina sobrevivan para que no se estropeen.
Hasta ahora habéis investigado sobre todo con perros. ¿Por qué?
Hace muchos años empezamos a investigar con los perros, porque la retinosis humana se parece mucho a la de los perros. Al principio nos centrábamos en los factores tróficos. Hacia el año 1998 comenzamos a trabajar con células encapsuladas, con lo que conseguimos que la enfermedad quede parcialmente paralizada. Con el tratamiento de la terapia génica comenzamos en 2001. Bueno, la verdad es que en el año 2000 empezamos a ensayar con los perros, en julio, pero por primera vez publicamos estos datos en 2001.
(Foto: B. Cortavientos)
¿Y qué resultados habéis obtenido?
Desde el año 2001 hasta la actualidad hemos realizado este tratamiento basado en la terapia génica a más de 50 perros, es decir, la inyección de virus. El 90% de los perros ha recuperado la vista. Problemas técnicos y no terapéuticos en tratamientos fallidos. En estos casos hemos repetido el tratamiento y en general hemos tenido muy buenos resultados, recuperan la vista.
También habéis empezado a ensayar con seres humanos.
Sí, también han empezado con los seres humanos, y lo digo porque yo no lo he hecho. Yo soy veterinario y realizo una investigación básica. Pero sí, en Londres un grupo ha empezado a ensayar con humanos y en Pennsylvania también hay dos equipos.
¿Qué se les hace? ¿El mismo tratamiento que se ha hecho a los perros?
Trabajan con nueve pacientes: tres en Londres, otros tres en el Hospital Infantil de Philadelphia y otros en la Universidad de Pennsylvania. El tratamiento es similar pero los resultados no. Han tenido beneficios, pero no como todos quisiéramos. Nos gustaría decir que tras la intervención la persona que antes no veía ha salido del hospital por su cuenta, ha cogido el coche y ha sido capaz de llegar hasta casa, todo el día de la inyección. Pero no ha sido así.
Sin embargo, hay que decir que teniendo en cuenta el estado de la retina, los resultados han sido bastante buenos.
¿Buenos?
Podemos decir que han mejorado. Cuando se observa la zona de inyección, está claro que el estado de los ojos de los pacientes ha mejorado. En dos casos, uno en Londres y otro en la Universidad de Pennsylvania, tras la inyección, los pacientes han podido caminar mucho mejor de lo que veían antes.
(Foto: Universidad de Pennsylvania)
Por lo tanto, ¿hay razones para ser optimistas?
El tiempo lo dirá. Aquí hay que seguir trabajando.
¿Sólo sirve para la retinosis pigmentaria? ¿No se puede utilizar en enfermedades similares?
Esta técnica es muy precisa y está especialmente diseñada para combatir la retinosis pigmentaria. En el caso de la retinosis pigmentaria hay un gen, el RPE 65. Este gen sufre una mutación, sufre un daño y produce una enfermedad. Por tanto, el tratamiento sólo es válido para pacientes con este tipo de retinosis.
Si se quiere realizar terapia génica en otras enfermedades similares, primero habría que conocer el gen afectado. De esta forma se podría diseñar un tratamiento que se dice muy rápido y sencillo, pero que en realidad requiere mucho tiempo. Ahora no podemos coger el virus, modificarlo y crear una nueva inyección para la semana siguiente. Todo ello requiere un largo proceso basado en la investigación que asegure que el tratamiento es eficaz y que no causará ningún daño. Después de estos estudios y estudios se reciben los tratamientos.
Aunque cuando empezamos a hablar de terapia génica se generaron mensajes de esperanza, parece que el tiempo ha oscurecido un poco el futuro claro que se anunciaba.
La terapia génica es y será como cualquier otra terapia: tendrá un uso muy eficaz en determinadas enfermedades, pero no en todas. Cuando conseguimos buenos resultados, la mayoría nos calentamos mucho... pero los resultados de la investigación básica no se pueden conseguir de la misma manera en ensayos clínicos, a veces es imposible aproximarnos. En el caso de la retinosis pigmentaria, está claro que los resultados obtenidos en la investigación básica han sido, en parte, trasladados a ensayos clínicos debido a la mejora de los pacientes.
Investigación larga, resultados menos satisfactorios en humanos... ¿qué dirías a eso que tiene el problema de la retinosis?
Para tener mucha paciencia y antes de nada que sepa exactamente qué enfermedad tiene. El conjunto de las retinosis es un conjunto de muchas enfermedades, de las que se conocen al menos 190 genes implicados. De ellas, 145 son bien conocidas, pero el número aumenta año tras año. Tenemos que hacer un genotipo de la enfermedad para saber qué genes, o cuáles, tienen un defecto, cuáles son las mutaciones, y así puede ser capaz de conseguir un tratamiento eficaz en un futuro no muy lejano.
Terapia génica frente a la retinosis pigmentaria
Elena Vecino / Catedrática de Biología Celular de la UPV
La retinosis pigmentaria ha sido durante mucho tiempo una de las enfermedades más desconocidas de la visión y cuando empezamos a conocerla nos hemos dado cuenta de la complejidad de la misma. La complejidad deriva de la diversidad de mutaciones que pueden causar la enfermedad y de la progresión de la enfermedad hacia adelante. Por ello, es imposible saber cuándo será atacada de la forma más violenta.
Una de las causas de la tardanza en el conocimiento exhaustivo de la enfermedad, al igual que ocurre en otras patologías, ha sido la ausencia de modelos animales para investigar el origen de la enfermedad y sus mecanismos de avance. Los mejores modelos son, sin duda, aquellos en los que la enfermedad nace de forma natural. Gracias a los veterinarios oftalmólogos se descubrió que los perros tenían enfermedad.
(…)
Durante años, los perros retinosis han sido investigados en profundidad, a nivel molecular, celular y oftalmológico, así como su comportamiento hasta llegar a las únicas terapias que actualmente se están probando contra la retinosis. Así, en la década de los 90, con terapia génica y células encapsuladas, se realizaron los primeros ensayos clínicos con perros. Estos ensayos dieron muy buenos resultados, por lo que la FDA dio luz verde a los proyectos de ensayos clínicos con humanos.
En el origen de las terapias que actualmente se están desarrollando en humanos se encuentran los estudios realizados por el equipo dirigido por el Dr. Gustavo Aguirre en la Universidad de Pennsylvania con células encapsuladas y terapia génica. En la actualidad se están utilizando dos terapias anti-retinosis pigmentaria en ensayos clínicos con humanos: el ensayo clínico que se está realizando mediante encapsulación de células modificadas con el objetivo de liberar factores tróficos (especialmente el factor CNTF). en fase 1, mientras que la terapia génica que utiliza los virus adenoasociados que llevan el gen directo, codificador de la proteína RPE65, se encuentra en fase I.
(Foto: UPV)
(...) Si los resultados de estos ensayos que comenzaron en Inglaterra en mayo fueran satisfactorios, estaríamos ante la primera terapia efectiva que surgió a la carta para hacer frente a una mutación concreta en la retina. Esto podría tener continuidad con el tratamiento de otras mutaciones y también podría ser utilizado con otros genes relacionados con la retinosis pigmentaria.
La terapia génica de los virus adenoasociados AAV, que llevan un gen que dirige la mutación causante de la enfermedad, ha abierto las puertas de una terapia a la carta para personas con retinosis pigmentaria "enfermedad rara".
(…)
En este momento, sin duda, el reto es conocer el tipo de mutación que tienen las personas que sufren la enfermedad, para poder completar el mapa internacional de afectados por la misma mutación. (…)
Después de treinta años de trabajo de investigación, la terapia contra la retinosis está más cerca, pero hay que avanzar con prudencia, sin ir demasiado rápido. Esperar a la comunicación de lo que ocurre en los resultados de los primeros pacientes es fundamental para mejorar al máximo antes de iniciar el tratamiento rutinario.
Editorial en Arch Soc Esp Oftalmol 83 (2008), 213-214. Resumen.
Kortabarria Olabarria, Beñardo
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