ADN no es TODO

2012/02/01 Lakar Iraizoz, Oihane - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria

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"Si los genes son palabras de nuestra composición, la epigenética serían signos que hacen comprensibles estas secuencias de palabras: ortografía y gramática. Esto hace que una misma variedad génica pueda dar a dos personas un aspecto externo diferente". Esta explicación la ha dado el investigador Manel Esteller. Esteller es investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitg, concretamente director del programa de epigenética y biología del cáncer.

Por definición, los factores epigenéticos son aquellos que, sin alterar la secuencia del ADN, provocan la aparición de variantes en el fenotipo, ya que influyen en la expresión de los genes. Entre sus influencias se encuentran las células del hígado y las del corazón con un aspecto y funcionamiento diferente, así como las características que caracterizan a los gemelos. "Los gemelos monocigóticos ponen de manifiesto cómo los individuos genéticamente iguales pueden tener características diferentes. Son, por tanto, modelos excepcionales para analizar la influencia o el papel de los cambios epigenéticos en el fenotipo", explica Esteller.

Esteller considera los factores epigenéticos tan importantes como los propios genes. Los genes y la genética en general son mucho más conocidos que la epigenética. "Hay varias razones para ello --cree Estellerrek--. Lo principal es que los estudios de genética comenzaron mucho antes; los primeros fueron realizados por Mendel en el XIX. A finales del siglo XX. La epigenética moderna nació en la década de los 80. Había sospechas de que el medio hablaba de algún modo con los genes y se veía que las personas con los mismos genes tenían comportamientos y enfermedades diferentes. Pero no había explicación biológica. La epigenética ha dado la explicación biológica".

Marcas que se insertan en el ADN y su entorno

Influir en la expresión de los genes es expresar unos genes y silenciar otros. Para ello no es necesario modificar la secuencia del ADN, es decir, realizar mutaciones. Basta con colocar en la propia secuencia o cerca de ella marcas que impulsen o interrumpan la expresión. Dos son los principales mecanismos epigenéticos: la metilación y la acetilación de histonas.

La metilación se produce directamente en la secuencia de ADN, añadiendo un grupo de metilo a la base de citosina. En general, la metilación se produce en regiones con numerosas citosinas anejas con base de guanina, que se encuentran en la región promotora de los genes. Pues "la metilación es como un interruptor: cuando se une a la citosina apaga la expresión de ese gen", explica Esteller.

La acetilación de Histón, por su parte, implica la expresión de genes que por sí mismos deberían estar silenciados. Este cambio, como su propio nombre indica, se produce en histonas. Los histonas son una serie de proteínas que ayudan a empaquetar el ADN. De hecho, el ADN tiene una longitud de dos metros y debe estar muy compactado para entrar en el núcleo celular. En este empaquetado, el filamento de ADN se enrolla alrededor de las histonas (se asemejan a un collar de perlas). El filamento se puede asociar más o menos a histonas, dependiendo del grado de acetilación de los histonas: si se unen grupos de acetileno en histonas, el ADN se desarrolla más tranquilo.

Manel Esteller. Es investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitg. Director del programa de epigenética y biología del cáncer. Es un referente internacional en epigenética. Ed. Manel Esteller

El grado de empaquetamiento del ADN está relacionado con el grado de expresión de sus genes: cuanto más compacto esté, más difícil resulta la expresión de los genes, ya que los elementos encargados de la transcripción no pueden asociarse a la secuencia de ADN. Por el contrario, si está más tranquilo, puede asociar los activadores de la transcripción y producirse la transcripción de los genes.

Imprescindibles y variables

Las activaciones y desactivaciones génicas debidas a la metilación y a la acetilación de histonas "son imprescindibles --según Estell- para sobrevivir, sin las cuales moriríamos en las fases tempranas del desarrollo. Además de influir en la diferenciación celular, la inactivación de uno de los cromosomas X en las mujeres es algo que se hace mediante mecanismos epigenéticos, por ejemplo". De hecho, las mujeres tienen dos copias de los genes del cromosoma X y los hombres una. Pues bien, para que en los individuos de ambos sexos las dosis de los productos de estos genes sean las mismas se inactiva uno de los dos cromosomas en las mujeres.

Cada viviente tiene un patrón epigenético concreto. "Como especie tenemos un patrón que nos permite ser el Homo sapiens", ha señalado Esteller. Y este patrón va cambiando con la edad: "Al nacer tenemos un epigenoma, otro en la adolescencia y otro en la madurez y la vejez", afirma la investigadora.

No sólo los humanos, sino que son muchos los animales que han visto estos cambios epigenéticos que acompañan al desarrollo. Pensemos en una mariposa. Esta mariposa tiene un genoma desde el nacimiento, pero su aspecto es completamente diferente antes y después de la metamorfosis. "Esto se debe a que el patrón epigenético evoluciona --dice Estellerrek--. Lo mismo puede verse, por ejemplo, en las abejas: La abeja reina y los obreros tienen el mismo genoma; el patrón epigenético de cada una de ellas hace que la apariencia y el comportamiento de unas y otras sean tan diferentes".

Cuando se doblan las células se doblan con patrones epigenéticos. De este modo, adquieren la apariencia de las demás células de este tejido. Sin embargo, en el proceso de doblaje se producen cambios puntuales y las siguientes células no tienen exactamente el patrón epigenético de la célula "ancla". "Esto se ve muy claro en los gemelos monocigóticos", explica Esteller. En 2005 publicó junto a sus compañeros un estudio con gemelos en la revista PNAS. Allí decían que el patrón epigenético es cada vez más distinto cuanto más envejecido en las gemelas.

Ilustración de un fragmento de ADN con las citosinas centrales metilizadas. Los grupos de metilo son extintores para los genes y silencian su expresión. Ed. Christoph Bock/Max Planck Institute for Informatics/Creative Commons/reconocido y compartido bajo la misma autorización

En el artículo se explica que estos cambios pueden deberse tanto a factores internos como externos: "También pueden producirse pequeños errores aleatorios en la duplicación celular, lo que provoca que a lo largo del tiempo se vayan diferenciando dos individuos idénticos en origen. Sin embargo, los hábitos de vida y los factores externos como el fumar, la actividad física o la dieta pueden provocar a largo plazo cambios epigenéticos. En los gemelos hemos visto que más diferencias epigenéticas tenían cuanto más viejos eran, llevaban formas de vida más diferentes y pasaban menos tiempo juntos. Esto pone de manifiesto la importancia de los factores ambientales para dar fenotipos diferentes de los dos genotipos iguales".

En cuanto a los factores externos, "En general, hemos visto que los mismos factores o agentes que provocan cambios en los genes pueden ser los responsables de los cambios epigenéticos. Es decir, los factores que provocan mutaciones en los genes también pueden provocar metilaciones y acetilaciones de histonas", ha precisado Esteller.

Sin embargo, son mucho más numerosos y los cambios epigenéticos son mucho más rápidos que los genéticos. "Es más difícil que se produzcan cambios genéticos, ya que en millones de años de evolución hemos aprendido a mantener la información genómica y a corregir los errores que se producen --explica Estellerrek--. Sin embargo, no somos tan buenos corrigiendo el epigenoma. De hecho, no tienen tanta influencia como los genomas en la supervivencia y las células no han desarrollado tantos mecanismos de corrección".

Epigenética asociada a enfermedades

Los cambios en el epigenoma también pueden provocar enfermedades. Por ejemplo, el cáncer. Este es uno de los temas de estudio de Manel Esteller en el instituto Bellvitge: "El cáncer es la enfermedad más conocida y precursora de la epigenética. Esto puede deberse a que se trata de una enfermedad muy frecuente y que es fácil obtener muestras para su estudio. En 1995 se descubrió por primera vez que un gen modificado epigenéticamente podía causar cáncer".

Por ejemplo, si los genes que evitan la duplicación excesiva de células (llamados supresores de tumores) se metilizan indebidamente, estos genes quedan silenciados y no cumplen su función. Los cambios en las histonas también están relacionados con la proliferación excesiva de células y, por tanto, con el cáncer. Por otra parte, las diferentes marcas epigenéticas hacen que dos personas que, por una determinada mutación genética, tienen la misma predisposición a padecer cáncer aparezcan en distintos momentos, o aparezcan en uno y en el otro no.

El filamento de ADN se enrosca en grupos de proteínas (bolas blancas) para empaquetar lo suficiente. En las partes que se enlazan muy estrechamente no se produce la expresión génica, y en las partes más tranquilas sí. Imagen: Christina Ullman/Penn State University.

Al margen del cáncer, "últimamente se avanza --dice Estell-- en el estudio de otras enfermedades provocadas por la epigenética. Por ejemplo, las enfermedades más autoinmunes. En estas enfermedades, el cuerpo produce anticuerpos contra sus proteínas debido a que las marcas epigenéticas no se han colocado correctamente en los genes que las sintetizan. Asimismo, recientemente se han iniciado estudios epigenéticos con enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares".

A medida que se va clarificando la relación de los cambios epigenéticos con las enfermedades, los medicamentos para combatirlas van apareciendo. De hecho, los cambios epigenéticos pueden ser reversibles si se corrige externamente un cambio de metilación o acetilación. Esteller ha señalado que en la actualidad "existen cinco fármacos epigenéticos admitidos para su uso en Europa para el tratamiento de ciertos tipos de leucemia y linfomas. Estos medicamentos inhiben la metilación del ADN y la desacetilación de las histonas".

Además de los medicamentos, los investigadores ya han empezado a utilizar los cambios epigenéticos como indicadores de enfermedades. "En algunos casos hemos encontrado que la metilización de un gen concreto que no debería estar metilado indica que esa persona tiene cáncer, o que la metilización de un gen va a tener una buena respuesta a la quimioterapia.

Todas estas aplicaciones parten de la investigación básica. "En la investigación básica buscamos descubrir qué mecanismos provocan los cambios y descifrar todos los patrones epigenómicos humanos". Para este último objetivo está en marcha el proyecto denominado Epigenoma Humano, del que “somos miembros. El objetivo final es determinar el epigenoma de cada tipo de célula humana. De hecho, cada persona tiene un único genoma, pero los epigenomas, unos 150. Una por cada tipo de célula".

Ya está definido el metiloma (patrón de metilación) de ciertos tipos celulares, como los linfocitos, las células del colon y algunas células madre. "Por lo tanto, el metiloma de otras células está aún por dilucidar y el patrón general de cambio de las histonas", explica Esteller.