Les génomes des coupables du paludisme en vue
2002/11/01 Roa Zubia, Guillermo - Elhuyar Zientzia | Galarraga Aiestaran, Ana - Elhuyar Zientzia Iturria: Elhuyar aldizkaria
Toutes ces informations seront utilisées pour révéler les secrets les mieux gardés de la maladie. L'objectif final est de trouver de nouvelles stratégies pour lutter contre le paludisme. Il faut garder à l'esprit qu'il s'agit d'une maladie mortelle. Selon les données de l'Organisation mondiale de la santé, chaque année 300 millions de personnes sont gravement malades et meurent au moins un million à cause du paludisme. 90% des décès surviennent en Afrique subsaharienne et toutes les 30 secondes un enfant malade du paludisme.
Les premiers symptômes du paludisme apparaissent entre 9 et 14 jours après la morsure des moustiques, et sont semblables à ceux de la grippe: fièvre, maux de tête, nausées... Si la maladie progresse, une anémie apparaît et les vaisseaux sanguins qui vont au cerveau et à d'autres organes principaux sont obstrués. En conséquence, ces organes ne reçoivent pas de sang et peuvent finalement mourir.
Parasite et moustique
Le paludisme est connu depuis longtemps, mais il y a un peu plus d'un siècle, ils ne savaient pas ce que provoque la maladie. On considérait autrefois que l’origine de la maladie était celle des marais enroulés, d’où son nom (mal aria ou mal air). En 1880, les scientifiques ont découvert le vrai coupable du paludisme : le Plasmodium parasite unicellulaire qui infecte le foie humain et les globules rouges. Plus tard, il a été découvert que le parasite est transmis d'une personne à l'autre par la ponction de la moustiquaire femelle du genre Anopheles.
Chez les humains, le paludisme est causé par quatre espèces du Plasmodium: P. malariae, P. vivax, P. ovale et P. falciparum . Ce dernier est responsable du type de paludisme le plus grave. Dans chacun d'eux, le vecteur est le moustique Anopheles, par lequel il est impératif de passer le parasite pour que le cycle avance et le parasite devienne un polluant de l'être humain. En fait, le Plasmodium a un cycle complexe et pas toutes les étapes ont été connues jusqu'en 1948.
Génome du parasite Plasmodium falciparum
Une autre étape a été franchie : dans un ambitieux projet de recherche sur le paludisme, trois groupes de biochimiques ont développé un projet de décodage du génome du microorganisme P. falciparum. Une équipe appartient au laboratoire anglais Sanger Centre (Cambridge) et a décodé neuf chromosomes. Le reste des chromosomes ont été décodés par deux groupes des États-Unis, de l'Institut TBAJO (Maryland) et de l'Université de Stanford (Californie).
Parallèlement, on a décodé le génome d'un autre micro-organisme similaire, le Plasmodiun yoelii yoelii, responsable du paludisme chez les rats; comparés les deux, les scientifiques sauront ce qu'un micro-organisme devient nocif pour l'homme et l'autre non.
Les scientifiques ont passé beaucoup de temps à décoder le génome du P. falciparum, ce qui est très significatif. On peut penser que décoder complètement le génome de n'importe quel organisme est et est ainsi, mais en raison de sa taille ont pris trop de temps.
L'ADN du P. falciparum est composé de 23 millions de paires de bases, divisées en 14 chromosomes. Les données ne sont que des nombres, bien que, par exemple, le génome de mouche Drosophila melanogaster, avec 120 millions de paires de bases, ait été décodé en moins d'un an. Cependant, le projet de génome de ce micro-organisme a été lancé en 1996, et est une conséquence évidente des difficultés rencontrées pour qu'un délai aussi long soit requis.
L'origine de ces difficultés réside dans les composantes du génome, en réalité la méthodologie qui a été réussie avec d'autres génomes n'est pas appropriée pour l'étude du Plasmodium falciparum. En fait, les bases utilisées par l'ADN sont quatre, G, C, T et A, mais ce micro-organisme a de très longues séquences composées uniquement de bases A et T. Pour décoder le génome, l'ADN est cassé en petites parties, chaque morceau est décodé et ordonné informatiquement pour rechercher la séquence originale. Cette dernière étape est compliquée quand au lieu de quatre bases seulement deux participent.
Dans les structures chromosomiques de ce micro-organisme ont également été trouvés un certain nombre de caractéristiques particulières. Par exemple, la structure des télomères extrêmes est très complexe, ce qui, selon les scientifiques, facilite le passage de mutations, beaucoup d'entre elles se produisent dans ces zones du génome. Les Plasmodium sont donc des micro-organismes assez variables, ce qui empêche de progresser dans la recherche du paludisme.
Le mystère des métabolites
En plus des difficultés de décodage, ces séquences génèrent des problèmes d'interprétation. Nous savons que ces séquences ne codent pas le genre, mais peut-être faut-il les repenser.
Pendant la recherche, on a utilisé un logiciel qui détecte où se trouvent les gènes (avec intron), mais ces programmes ne sont pas exacts et leurs critères pour identifier un gène sont insuffisants ou corrects. Dans le cas du génome humain, il y avait aussi le même problème, car il n'est pas encore possible de dire combien de gènes ont l'être humain.
La stratégie actuellement utilisée est la comparaison avec des gènes connus. Pour ce faire, des gènes d'autres organismes similaires sont utilisés. Bien sûr, ce n'est pas un succès, car il rencontre les caractéristiques génétiques propres à chaque espèce. Le génome du Plasmodium falciparum, en outre, a provoqué de grandes surprises. Par exemple, les protéines typiques qui "gèrent" les molécules de base qui transportent l'énergie n'ont pas été exposées dans ces études, ni de l'ATP ni de la NADH.
En outre, peu de protéines de transport ont été trouvées. Cependant, les chercheurs ont détecté au moins un signal de l'activité mitochondriale et ont identifié de nombreux gènes liés aux apicoplastes (zones de synthèse des acides gras).
Que signifie tout cela ? Sommes-nous devant un nouveau type de métabolisme? Ou la méthodologie pour trouver des protéines est-elle encore très retardée ?
Le génome de moustique également décodé
Bien que P. falciparum soit le principal coupable du paludisme, la participation de la moustiquaire femelle Anopheles est indispensable pour contaminer les êtres humains, car le parasite occupe en lui une des étapes de son cycle.
De nombreux chercheurs internationaux ont participé au décodage du génome du moustique. Dirigé par Robert A, de Celera Genomics. Il a été Holt, et parmi tous ont réussi à analyser le génome du moustique Anopheles gambiae. Pour cela, la méthode shotgun a été utilisée, c'est-à-dire que plusieurs parties du génome ont été séquencées au hasard et que les extrémités se chevauchent. Enfin, on a obtenu un génome de 278 millions de nucléotides, unités de base de l'ADN.
Quand la mouche femelle prend le sang humain, quelques protéines et lipides de sang vont aux ovaires et aident à développer les oeufs en 2-3 jours. Après avoir pondu les oeufs, il reprend un invité pour prendre son sang, faire la digestion et développer et pondre les oeufs.
Les composants qui se forment en digérant le sang rendent certains gènes activés et d'autres inactivés. Pour savoir quels sont ces gènes, les parties de l'ADN qui codent les gènes ont été analysées, tant dans les moustiques femelles qui ont pris du sang que dans celles qui n'ont pas acquis du sang, et les résultats ont été comparés.
D'autres chercheurs se sont concentrés sur les parties mobiles du génome. Ces parties sont appelées transposon et ont la capacité de se placer dans le génome n'importe où. Ainsi, ils sont parfois à l'extérieur et d'autres à l'intérieur, et peuvent apparaître n'importe où. En conséquence, logiquement, la variabilité augmente considérablement. Or, ce type de fragments représente 16% du génome du moustique. En outre, les gènes codant l'enzyme qui divise l'ADN ont été identifiés.
Après tout cela, quoi ?
Maintenant c'est la question principale. Certes, un travail énorme a été fait, mais ensuite il faudra savoir comment interpréter et utiliser l'information. La connaissance des gènes permet d'identifier les destinations des nouveaux médicaments et de nombreuses possibilités y sont apparues.
Par exemple, même si vous n'avez pas réussi à comprendre le métabolisme du parasite P. falciparum, vous pouvez concevoir de nouvelles stratégies contre lui. En fait, cinq protéines ont été identifiées qui participent à des vacuoles alimentaires qui pourraient être bloquées par des inhibiteurs spécifiques.
Une autre voie serait d'empêcher le parasite d'entrer dans les globules rouges. Les protéines présentes sur la surface du parasite vous aident à échapper, donc si vous connaissez ces protéines, vous pourrez concevoir de nouveaux médicaments.
En ce qui concerne le génome du moustique, les chercheurs ont considéré qu'il y a plus d'un foyer d'insecticides ou de vaccins. En outre, ils considèrent que des parties mobiles d'ADN peuvent être employées pour introduire de nouveaux gènes dans le génome de moustique, par exemple, pour introduire dans l'intérieur du moustique un gène qui casse le cycle de parasite. Ces derniers peuvent également être utilisés comme marqueurs pour différencier les populations de moustiques de la même espèce, car certaines populations sont de meilleurs émetteurs de paludisme ou plus résistants aux insecticides.
Ils ont également analysé comment le moustique aborde l'homme. Apparemment, le moustique a la capacité de reconnaître l'odeur de l'être humain, et choisit qui y arriver. Les récepteurs de l'odeur de A. gambiae ont été identifiés; pour éviter la piqûre du moustique, il suffirait de les bloquer.
En outre, plusieurs scientifiques proposent de transformer génétiquement le moustique pour le rendre incapable de transmettre la maladie. Ces moustiques ont déjà été obtenus et certains proposent leur libération dans la nature pour remplacer les populations de moustiques communs. Avant, cependant, il est nécessaire d'approfondir l'écologie du moustique, sur laquelle a agi un des groupes de chercheurs du projet. D'autres ont traité l'aspect immunitaire, etc.
En tout cas, parce qu'on croit que la moitié est corrompue et qu'il y a encore beaucoup de travail à faire, il vaut mieux être prudent. Selon les chercheurs eux-mêmes, au cours de leur travail, ils avaient un doute: Quelle est la meilleure façon de combattre le paludisme ? Projets génétiques de haut niveau ? Programmes conventionnels de surveillance de la santé publique ? La solution peut être d'utiliser les deux voies. Il ne faut pas oublier le XX. Jusqu'au milieu du XXe siècle, le paludisme était beaucoup plus répandu qu'aujourd'hui et était courant dans de nombreux pays au climat tempéré, même en Euskal Herria.
L'installation de services hygiéniques de base et d'égouts dans certaines zones a permis de contrôler le paludisme en éliminant les zones de reproduction des moustiques. Dans de nombreux pays, cependant, ils n'ont pas encore de tels progrès; en outre, ils ont une température et une humidité entre 20-30ºC, c'est-à-dire un climat idéal pour la reproduction du moustique. Pour voir si les nouvelles options qui s'ouvrent leur donnent solution.
Cycle du paludisme
Quand la femelle Eltxo aborde une personne, elle introduit les formes initiales de son parasite Plasmodium, les sporozoites. Les sporozoïtes échappent au système immunitaire et arrivent au foie par la circulation sanguine. Là, chaque sporozoïte crée une structure spéciale appelée esquizonte, dont chacun apporte des milliers de merozoïtes. Ainsi, pendant 12 jours, une cellule du foie peut contenir des milliers de jeunes merozoites ou parasites. Lorsque la szonte arrive, les merozoïtes se libèrent dans le sang et entrent rapidement dans les globules rouges.
Dans les globules rouges, les parasites poussent de deux façons, car ils peuvent avoir un cycle sexuel asexué. Dans le cycle sexuel se forment des gamètes femelles et mâles. Ceux-ci meurent dans le sang et quand une mouche femelle arrive, ils se réunissent dans l'estomac du moustique. Sur le mur de l'estomac se forment des ovocytes qui, après quelques jours, donnent lieu à un grand nombre de sporozoites. Les sporozoïtes sont recueillis dans la glande salivaire du moustique et sont prêts à être introduits à l'intérieur de l'hôte par la ponction suivante.
D'autre part, dans le cycle asexué, les parasites se développent dans les globules rouges. Pour leur développement ils utilisent l'hémoglobine des globules rouges, responsable du transport de l'oxygène dans le sang. Comme dans les cellules du foie au début, à l'intérieur se forment des schizontes riches en merozoites qui, quand ils mûrissent, explosent et retournent au sang. Au passage, les globules rouges sont détruits. Et beaucoup plus seront détruits tant que la maladie ne sera pas contrôlée, car les merozoites nouvellement libérés contamineront d'autres globules rouges.
Lutte stérile contre le paludisme
De nombreux médicaments contre le paludisme ont été testés. Autrefois, la quinine était largement utilisée, un produit naturel issu de l'écorce de quinine. Mais étant très toxique, il a été écarté. Lorsque le chloroquine a été découvert, un grand pas en avant a été fait pour son faible coût et l'efficacité. Cependant, les quatre espèces de Plasmodium qui provoquent la malaria chez l'homme ont développé une résistance et maintenant les chercheurs cherchent un médicament qui remplace le chloroquin. En décodant le génome du parasite, ils découvrent comment le parasite a obtenu cette résistance et celle des autres médicaments.
Pour mettre fin au moustique, différentes stratégies ont été utilisées, surtout des insecticides. Parmi eux, un contaminant DDT dangereux a été utilisé. Le moustique, cependant, a été en mesure de résister à tous.
On croit que la résistance aux insecticides se manifeste par deux mécanismes : l'augmentation de l'expression des gènes détoxifiant l'insecticide ou la mutation des gènes codant les protéines cibles des insecticides. Deux types de gènes ont été détectés dans le génome, ainsi que des variantes appelées SNP dans les différents nucléotides. Selon Holt, cette information peut servir à identifier des objectifs pour élaborer de nouveaux insecticides.
D'autres voies ont également été abordées en fonction de l'interruption du cycle du parasite dans le corps de l'hôte ou dans la promotion du système immunitaire. Beaucoup de gens ont aussi beaucoup d'attentes dans le vaccin du chercheur Patarroyo. Cependant, il n'y a toujours pas de solution complète pour combattre le paludisme. D'où l'intérêt de connaître les codes génétiques du moustique Anopheles et le parasite Plasmodium.
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