Haurdun gelditzea gizonezkoen esku
2009/12/01 Orive Arroyo, Gorka - Farmazian doktorea. Biofarmazia, Farmakozinetika eta Farmazia-teknologiako irakasle kolaboratzaileaFarmazia Fakultatea UPV-EHU, Vitoria-Gasteiz | Zarate Sesma, Jon - Farmazian doktorea. Biofarmazia, Farmakozinetika eta Farmazia-teknologiako irakasle kolaboratzaileaFarmazia Fakultatea UPV-EHU, Vitoria-Gasteiz Iturria: Elhuyar aldizkaria
Zientzialarien zeregina da naturari galderak egitea eta haren erantzunak interpretatzea eta praktikan jartzea. Postulatuari jarraituz, haurdunaldian emakumeak jasaten dituen aldaketa hormonalak oinarritzat hartuz, kanpotik emandako hormonek obulazioa inhibitzen zutela konturatu, eta emakumeentzako lehenengo antisorgailu hormonalak merkaturatu zituzten 1960an. Emakumeetan terapia hormonalak zuen arrakasta ezagutu ostean, espero izatekoa zen gizonetan ere lehenbailehen probatzea. Dena den, batez ere arrazoi soziokulturalengatik, hiru hamarkada behar izan dira gizonezkoentzako antisorgailuen inguruko ikerketak seriotasun handiagoz egiten hasteko.
Gizonezkoentzako antisorgailuak bilatze aldera, espermatozoideen ekoizpena (espermatogenesia) murrizteko gai zela ikusirik, testosteronarekin eman zituzten lehenengo pausoak. Testosteronarekin eginiko ikerketek 40 urte inguruko bilakaera dute. Lehendabizi, 70eko hamarkadan, espermatogenesia inhibitzeko testosterona-mota eta -dosi egokienak zehazten ahalegindu ziren. 20 urte geroago, Munduko Osasunaren Erakundeak (MOE) babestuta, testosteronaren gaitasun antisorgailua neurtzeko lehenengo bi ikerketa multinazionalak egin ziren. Dena den, zenbait arrazoi direla medio, emaitzak ez dira inoiz oso onak izan. Batetik, testosterona, ahotik hartuta gibeleko degradazioa eragiten duenez, injekzio bidez eman behar delako. Bestetik, albo-ondorio garrantzitsuak eragiten dituelako; besteak beste, testosteronak libidoaren eta masa muskularraren galera eragiten ditu. Gainera, tratamendua hasten denetik espermatogenesia eraginkortasunez inhibitzera heldu arte pasatu beharreko denbora luzea da (8-10 aste).
Adibide gisa, 90eko hamarkadan MOEk babestutako ikerketak, ondorengoentzat mugarri izan zirenak, aipatu behar dira. Ikerketa horietan, guztira 670 indibiduo osasuntsuri astean behin testosterona enantatoa (TE) muskulu barnetik emanda, frogatu zen posible zela espermatogenesia mililitroko 3 milioi espermatozoidetik behera mantentzea aurkako efekturik sortu gabe. Hala ere, aurrerago aipatu bezala, astero injekzioa hartu beharrak tratamenduarekiko atxikipena murrizten zuen. Horrez gain, tratamendua ondo burutu arren, haurdunaldien kopurua esanguratsua izan zen. Ondorioz, bertan behera geratu zen medikamentua metodo antisorgailu gisa merkaturatzeko prozesua.
Hainbeste ilusio eta diru jarritako proiektuak huts egin eta gero, ikerketek geldialdia jasan zuten. 2004an, ordea, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism aldizkari ospetsuan, Gu doktorearen ikerketa-taldeak testosterona undekanoatoa (TU) emanez Txinako 308 gizon osasuntsurekin egindako entseguaren emaitzak argitaratu ziren. Hilean behin hartu beharreko 500 miligramoko TU-injekzioek eraginkortasun-portzentaje oso altuak erakutsi zituzten. Gainera, MOEk babestutako ikerketetan ez bezala, espermatogenesia mililitroko 3 milioi espermatozoidetik behera mantendu zutenen artean ez zen haurdunaldi-kasu bat bera ere izan. Tratamenduarekiko tolerantzia ere oso ona izan zen, injekzioak berak eragindako zauriak eta arrisku txikiko zenbait aurkako eragin itzulgarri (hiperlipidemia, aknea, pisua gehitzea, hiperhemoglobinemia) alde batera utzita. Dena den, Txinan lortutako emaitza onak ez ziren kaukasiarrekin lortu; adituen arabera, asiarrak testosteronarekiko sentikorragoak direnez, dosi ezberdinak erabili beharko lirateke indibiduoaren jatorriaren arabera. Era horretan, testosteronaren gaitasun antisorgailuan diferentzia etnikoak izan dezakeen eragina neurtzeko TUarekin zenbait ikerketa eginda, ikusi zuten azoospermia % 90etik gorakoa zela asiar boluntarioen artean, eta % 60 ingurukoa kaukasiarretan. Horrez gain, ezin dugu ahaztu TUa ez dela eraginkorra ahotik hartuta. Beraz, metodo antisorgailu unibertsalagoen bila, estrategia berriei ateak zabaldu zitzaizkien, eta, androgenoez gain, beste hormona batzuk ere probatzen hasi ziren.
Tratamendu hormonal berriak
Ordura artekoa kontutan izanda, argi zegoen estrategia hormonalak beste bide batetik jo behar zuela. Esate baterako, injektatuta emateak dakartzan eragozpenak saihesteko, larruazalpean kokatutako testosterona-inplanteekin edo larruazalean jartzen diren testosterona-txaplata eta gelekin ere egin ziren saiakerak. Hala ere, androgeno bakarrean oinarritutako terapietan, dosi altuak eman behar dira, eta ohartu ziren horren ondorioz zailtasunak zituztela libidoaren eta masa muskularraren galera kontrolatzeko. Hori dela eta, hormona-konbinazioak bilatzera jo zuten.
Testosteronarekin konbinatu ahal izateko hormona hautagaien artean, progestinak eta GnRHaren antagonistak ditugu. Horiek hipofisiko FSH eta LH hormonak jariatzea eragotziz inhibitzen dute espermatogenesia. GnRHaren antagonistak potentzia handiko farmakoak dira, eta espermatogenesia progestinek baino dosi baxuagoekin inhibitzeko gai dira. Hala ere, oso garestiak dira, eta, gorputzak bizkor metabolizatzen dituenez, maiztasun handiz injektatu behar dira. Horrenbestez, ikertzaileen apustua progestinen eta testosteronaren arteko konbinazioetan oinarritu zen.
Beharbada, testosterona eta progestinen konbinazioan oinarritutako depot sistemak dira guztietan aukerarik onena. Turner-ek eta haren kolaboratzaileek, 2003an, 55 gizon osasuntsutan probatu zuten medroxiprogesterona azetatoaren (progestinen familiako hormonaren) eta testosteronaren depot sistema. Metodo horrekin, testosteronaren askapena kontrolatzen duen gordailua larruazalpean 4 edo 6 hilean behin kokatuz, ordura arte testosteronaren administrazioan izandako eragozpenak gainditu ziren. Medroxiprogesterona, aldiz, hilean behin ematen zen, injekzio bidez. Hala ere, depot sistemen erabateko eraginkortasuna eta segurtasuna bermatzeko, eginiko ikerketak ez dira nahikoa.
Gaur egun, testosteronarekin nahiz progestinekin konbinatzeko farmako berrien bilaketa aurrera doa. Horien artean, androgenoen hartzailearen moduladore selektiboekin (AHMS) lortu dira emaitza oparoenak. Testosterona bezala, AMHSak androgenoak dira, baina, testosteronarekin konparatuz, abantaila nagusi bat dute: selektibitatea. Hau da, testosteronak gorputzeko zelula askotan eragiten du, eta haren efektuak oso orokorrak dira; adibidez, zelula muskularren suntsipena eragin dezake. AHMSek, aldiz, androgenoen hartzailea duten zeluletan bakarrik eragiten dute, eta ez da gertatzen libidoaren eta masa muskularraren galerarik. AHMSak aktiboak dira ahotik hartuta, eta untxietan frogatu da espermatogenesia era eraginkorrean inhibitzen dutela beste farmakoen laguntzarik gabe. Hala ere, fase aurreklinikoan daude oraindik, eta ez dakigu gizakietan untxietan bezalako emaitzak lortuko diren.
1960ko hamarkadatik XXI. mendearen hasierara arteko eboluzioa aztertu ostean, adituek argi ikusi dute zaila izango dela ahotik eman daitekeen tratamendu egokia lortzea terapia hormonalarekin. Hori dela eta, 2004az geroztik, tratamendu ez-hormonalean oinarritzen diren espezifikotasun handiagoko terapiak ikertzen ari dira.
Tratamendu ez-hormonalak
Tratamendu hormonalekin konparatuz, ez-hormonalak, espermatogenesian eragiteko gai izateaz gain, espermatozoideen funtzioa inhibitzeko gai ere badira. Tratamendu ez-hormonalean, testikuluetako edo espermatozoidearen egiturako molekula espezifiko bat helburu duten farmakoak erabiltzen dira. Ikertzaileek uste dute terapia hormonalarekin agertzen diren libidoaren eta masa muskularraren galera eragotzi ahal izango dela horrela. Hala ere, badaude zenbait oztopo farmako ez-hormonal egokia garatzeko. Besteak beste, odoletik testikuluetarako barrera zeharkatzeko gai izan behar du farmakoak.
Aurreklinikoki emaitza oso interesgarriak erakutsi arren oztopoak direla medio aurrera egin ez duten farmako ez-hormonal ugari ezagutzen dira. Esate baterako, tximinoetan, 7 egunean ahotik emandako indenopiridinak 2. asterako eteten du espermatozoideen ekoizpena odoleko testosterona-kontzentrazioan eragin gabe. Gainera, espermatogenesiaren inhibizioa 6 aste mantentzeko gai da, eta 16. asterako erabat berreskuratzen da espermatogenesia. Frogatuta dago lonidaminak (farmako kimioterapikoak), lonidaminaren analogoa den adjudinak eta gamendazolak, indenopiridinak bezala, espermatogenesia inhibitzen dutela testikuluko sertoli zelula germinalen funtzioa oztopatuz. Dena den, hiru farmako horiek, indenopiridinak baino toxikotasun askoz handiagoa dutenez, ez dute aurrera egin.
Gaur egun, espermatozoideen funtzioa kontrolatzen duten molekula espezifikoetan egiten ari dira ikerketa gehien. Batez ere, espermatozoideen mugikortasuna murrizteko estrategia berriak bilatzen ari dira, eta, horretarako, espematozoidearen zenbait ataletako proteinak ikertzen ari dira. Esate baterako, frogatu dute mugikortasuna murrizten dela saguen espermatozoideen isatseko CatSpers katioi-kanaletan eraginez. Era berean, mintz zelularreko zenbait proteina aztertzen ari dira; horien artean ikertuenak adenilil ziklasa entzima eta Na + /K + ordezkatzailea dira. Hala ere, animalietan egindako entseguen emaitzak bakarrik ditugu oraindik, eta urte batzuk beharko dira proteina horiek gizakien espermatozoideetan duten rol zehatza neurtu eta farmako berri horien eraginkortasuna eta toxikotasuna ezagutzeko.
Laburbilduz, estrategia ez-hormonalen ikerketak askoz atzeratuago egon arren, azpimarratu beharra dago oso kontuan hartu behar direla tratamendu hormonalek dituzten eragozpenak saihesteko. Dena den, nahia errealitate bihur dadin, enpresa farmazeutikoen interesa ezinbestekoa izango da.
